孤獨癥的分子遺傳學研究

　　孤獨癥的分子遺傳學研究沿著兩大方向發展：候選基因關聯研究和基因定位克隆。隨著分子遺傳學技術的發展，近年來對兒童孤獨癥的多個候選基因和基因定位克隆進行了探討，也取得了許多值得關注的成果。

　　(一)孤獨癥與5一羥色胺系統基因的關系

　　5-羥色胺(5一hydroxyt。ptamine，5一HT)系統異常是解釋兒童孤獨癥病因的主要神經生生化假說之一。而針對5-HT系統基因的研究多是針對其不同類型的受體或轉運體。但文獻報道。針對孤獨癥與5-HT系統基因關系的研究，比較引人注意的是5-HT受體和5-HT轉運體（5一hydroxytryptamine transporter，5-HTT)。由于5-HT受體主要分布在額葉皮質．而額葉皮質是與認知功能密切相關的區域，這提示5-HT受體的變化可能是兒童孤獨癥的病因之一。有假說認為，孤獨癥易感性的個體差異，可能與個體腦中5-HT受體功能或表達水平不同有關，而5-HT受體功能、表達水平的不同是由5-HT受體基因多態性所決定的，因此，在基因水平研究兒童孤獨癥與5-HT受體基因多態性的關系也是十分必要的。目前共發現5-HT受體基因有6種多態性，Herault(1996)比較歐洲白人兒童孤獨癥患者和年齡相匹配的健康兒童的5-HT受體基因T102C多態性的基因頻率分布，但結果卻未能發現兩組間5-HT受體基因的基因型及等位基因頻率有顯著差異。

　　5-HTT多分布于5-HT能神經元突觸前膜上，能將突觸間隙的5一HT重吸收到突觸前神經元內。因此，5-HTT在腦的5-T神經遞質和5-HT的周圍活動調節中起中心作用，能較好反映5-HT系統功能狀態。

　　編碼5-HTT的基因(SLC6A4)位于17號染色體短臂17q11.1-q12區，目前發現5-HTT基因共有4種多態性：①第2個內含子有一個可變數目串聯重復區(VNTR);第4個內含子上的一個突變；③第763位堿基c與A的置換，該置換可導致Leu255Met多態性，從側影響蛋白質的功能；④啟動子上的基因連鎖多態區(LPR)，該多態性有兩個等位基因，即s和L等位基因，含s等位基因的個體比含L等位基因的個體NEO人格問卷因子分要高，說明該多態性可影響所表達的5-HTT蛋白的功能。這些多態性的存在，尤其是5-HTT啟動子區LPR和第2內含子VNTR多態性對5-HT系統的功能有重要調節作用，使得5-HTT基因成為孤獨癥的一個候選基因。臨床藥理學研究表明，許多5-HTT抑制劑對減少孤獨癥的儀式及刻板動作有強大的功效，它們通過阻斷5-HTT來抑制突觸間隙對5-HT的回吸收而起到治療作用。所以，這些多態性的存在使5一HTT基因成為孤獨癥的一個候選基因。Cook(1997)研究了86對孤獨癥先證者的核心家系，發現5-HTT基因LPR多態性的S等位基因優先傳遞給先證者，說明5-HTT基因與孤獨癥連鎖和關聯。

　　【二)兒童孤獨癥與兒茶酚胺系統基因的關系

　　兒茶酚胺(catecholamine，CA)系統異?？赡芘c孤獨癥病因有關。CA包括多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)。Martineau(1994)對50名孤獨癥患者做了研究，測其尿中DA、HVA、DOPAC、NE、E及血中DA、E、NE的濃度，發現這些指標存在不同程度的變化．但用PCR-RFLP技術分析編碼TH、DβH的基因以及與MAO能代謝途徑有關的D3受體基因，發現患者與人口學年齡匹配的健康學齡兒童之間，商數基因的等位基因頻率無明顯差異。