對自閉癥成因的探索，以及它對我們所有人的啟示

　　隨著本世紀初自閉癥患病率的警惕，人們開始談論越來越多的“流行病”。這種語言已經軟化了，現在很明顯，許多自閉癥患者一直都在那里，他們的病情直到相對時才被認識到最近。

　　但是原因是什么？今天新出現的敘述是沒有單一的原因 - 而是多種因素，大致分為遺傳和環境類別，以復雜的方式協同工作。由于這種復雜性和的數百的基因變異已牽連，開發人類大腦可以遵循許多可能的路徑在對自閉癥的地方到達。

　　這可能有助于解釋自閉癥的真實情況：從一個人到另一個人，這種情況差別很大。

　　正如臨床醫生所看到的那樣，自閉癥涉及溝通缺陷和公式化，重復性行為，這些行為對建立傳統關系構成障礙。該定義的軟邊界 - 溝通困難在哪里交叉進入溝通赤字？ - 建議被診斷患有自閉癥的人與接近但未完全跨越診斷領域的人之間的邊緣模糊。

　　那些確實有診斷的人會表現出持續強度的行為。他們使用口語的范圍從完全不說話到超語言。他們可以對窗簾的細節或對恐龍的強烈但更具社會容忍度的迷戀有獨特的興趣。與許多人類行為一樣，每個特征都存在于一個光譜上，這些光譜融合在一個人身上，以創造臨床醫生所謂的自閉癥。

　　通過精確定位與風險相關的基因并發現他們的角色，研究自閉癥的根源也為所有人類大腦的發展提供了新的見解，無論是自閉癥還是非自閉癥。這是我們現在所知道的，我們不知道的，關于自閉癥的原因的味道 - 以及那種搜索教導我們關于每個人的神經學的東西。

　　他們看到它時就知道了

　　盡管可能交織多種線索導致自閉癥，但這種情況在很大程度上是可識別的。耶魯大學兒童研究中心的臨床心理學家詹姆斯麥克帕特蘭說，當他們診斷自閉癥時，臨床醫生真正說的是，他們看到了一個可識別的，如果廣泛定義的行為星座?！罢娴?，自閉癥有一些真實的東西，每個符合自閉癥診斷的人都會表現出這種行為?！?/p>

　　如圖所示，美國自閉癥診斷率多年來有所增加。數字是CDC自閉癥和發育障礙監測網絡的幾個報告站點中8歲兒童的患病率的平均值。并非每年所有報告的網站都顯示出來，而且范圍可能很廣（例如，在2000年，平均每千名兒童為6.7，但不同報告網站的范圍為4.5至9.9）。至少部分增長是由于提高認識和改變診斷標準。

　　與此同時，每個自閉癥患者如何表現出明顯特征的微妙差異使其具有高度的個性，巴黎精神病學和神經科學中心Inserm U 894的兒童精神病學家Pauline Chaste說?！拔覀兠枋隽艘环N存在的特定行為 - 這種社會障礙和僵化。你可以擁有更多或更少的東西，但它肯定存在?！?/p>

　　或多或少的自閉癥可以部分地追溯到在給定的人中對其有貢獻的基因變體的類型。這些變體中的一些本身具有很大的影響，而其他變體做出了微小的貢獻，并且任何自閉癥患者都可以擁有自己獨特的組合。有一點似乎很清楚：雖然可能有一些關于自閉癥的事情，正如麥克帕特蘭所說，“一個真正的自閉癥基因”的存在，甚至每個自閉癥特征的一個基因都不太可能存在。

　　Harvard TH Chan公共衛生學院的流行病學家Elise Robinson和Broad研究所的一名準成員說，相反，將會有基因組合模式及其產生的結果。例如，患有自閉癥和智力殘疾的人往往比單獨使用自閉癥的人有更多的大效基因突變。

　　面部溝通

　　尋找這些有貢獻的基因變異不僅僅是科學好奇心或尋找藥物治療潛在目標的練習。因為大多數這些基因指導人類大腦的發育和神經細胞的交流，了解它們如何導致自閉癥也可以揭示出每個人的大腦是如何運作的。

　　例如，關鍵的自閉癥特征是非典型的社交行為，例如，有時候，不關注像眼睛這樣的“社交”面部特征。雖然看待另一個人眼睛的傾向似乎是我們可能僅僅因為與其他人在一起而學習的東西，但自閉癥研究已經揭示了基因本能的基礎。

　　在2017年的一項研究中，作者首先表明，同卵雙胞胎在觀看具有社交內容的視頻時非常相似，例如臉部。當觀看相同的視頻時，同一對雙胞胎以相同的時間移動他們的眼睛并且聚焦于相同的事物遠遠超過兩個不同的兄弟姐妹或無關的孩子。事實上，幾乎所有的雙胞胎都有這種傾向，這表明這種行為具有堅實的遺傳基礎。

　　埃默里大學和佐治亞州馬庫斯自閉癥中心以及圣路易斯華盛頓大學的研究人員已經對這一特性建立了強有力的遺傳貢獻，然后表明，觀察人臉的眼睛和嘴巴區域的傾向減少了在自閉癥兒童。他們得出的結論是，雖然并非所有傾向于觀察某個面部的某些部分都是遺傳的，但大部分情況都是如此。

　　像這樣的雙胞胎研究是評估基因決定某一特征的有力工具，而這些研究表明遺傳對自閉癥的貢獻是巨大的。自閉癥也傾向于聚集在非雙胞胎家庭成員中：五分之一的嬰兒患有自閉癥的同齡兄弟也會發展成自閉癥。

　　遺傳決定因素

　　加州大學洛杉磯分校自閉癥研究和治療中心主任，神經學家Daniel Geschwind說，總體而言，遺傳學占自閉癥的70％至80％。相比之下，像抑郁癥這樣的疾病具有約50％的潛在遺傳貢獻，他說。Istituto Italiano di Tecnologia的神經科學家和組長Alessandro Gozzi對基因的能力進行了更大的權衡，將雙胞胎的共享診斷率高達95％，具體取決于診斷邊界的嚴格程度。但無論準確的價值如何，他都說自閉癥研究人員的“廣泛共識”是遺傳學是自閉癥的一個有力決定因素。

　　下一步 - 找到所涉及的特定基因 - 是一項艱巨的任務。它也是一種可以更廣泛地理解大腦功能的紅利。

　　今天的候選基因變種非常多，但有一些因其發揮巨大作用的潛力而脫穎而出。Chaste引用脆弱的X綜合征和Rett綜合征作為例子 - 兩者都是遺傳條件（稱為綜合征因為它們由一組特征定義），它們與單個基因或染色體區域的變體相關并且與自閉癥密切相關。

　　患有脆性X綜合征的兒童攜帶X染色體，其中一條染色體臂尖端有異常，如圖所示（左側是正常X，右側是異常X）。這會影響一種名為FMR1的基因，該基因攜帶對大腦活動很重要的蛋白質的說明，這樣就很少或不會產生蛋白質。脆性X與一系列發育障礙有關，通常包括自閉癥。

　　與脆性X綜合征相關的基因位于X染色體上。它的名字FMR1很容易被遺忘，但其變種的影響卻不容易。對脆性X的原因的研究表明，這種基因編碼的蛋白FMRP作為RNA分子的細胞穿梭物，對于神經細胞通訊和大腦連接的可塑性至關重要。在脆弱的X患者中，細胞不產生蛋白質，或產生很少的蛋白質。脆弱性X下的FMR1變異是最常見的知識殘疾的遺傳原因，并且涉及1％至6％的自閉癥病例。

　　與FMR1一樣，Rett綜合征所涉及的遺傳變化也會影響大腦發育。一種名為甲基CpG結合蛋白2的基因，即MECP2，監測許多與大腦相關的基因的活性，將它們關閉或打開。由于MECP2的這一關鍵作用，影響其功能的突變可以產生廣泛的影響。一些由此產生的特征看起來非常像自閉癥，直到2013年，Rett綜合征被歸類為自閉癥譜系障礙。

　　其他遺傳綜合征也包括自閉癥。有些是由一個名為SHANK3的基因變異引起的，與大多數與自閉癥有關的基因一樣，它與大腦發育和功能有關。它編碼的蛋白質有助于誘導神經延伸形成并形成，以便神經細胞可以與他人交流。SHANK3蛋白還為這些細胞連接提供了物理支架。在具有阻止SHANK3蛋白質產生的突變或缺失含有該基因的22號染色體片段的人群中，大多數患者會患有自閉癥或Phelan-McDermid綜合征，其通常包括自閉癥。

　　另一種綜合癥是由一大塊16號染色體的丟失或重復引起的。研究人員將這種染色體變化與自閉癥聯系起來進行研究，比較有和沒有病情的人的DNA，挑選出僅在自閉癥參與者中發現的序列改變。

　　盡管它們與自閉癥有明顯的聯系，但這些綜合癥很少見?！翱偟膩碚f，它們占自閉癥患者總人口的5％左右，”Gozzi說。這留下了很多解釋。

　　對頻譜的繼承

　　那么從遺傳學的角度來看，其他自閉癥患者來自哪里？羅賓遜說，他們的遺傳學并不完全屬于兩種類型的水桶，其中包括一些具有重大影響的基因或許多效果較小的基因?！霸谶@一點上已經很成熟，它不是 - 或者，”她說。

　　事實上，Gozzi說，不同組合的大效突變和許多不同的，效果較小的突變可以解釋自閉癥患者觀察到的廣泛差異。他說，證據支持這樣的范圍：從一些人的一些重擊變化到其他人的許多變體的附加劑量，以及其他兩種模式之間的重疊。

　　科學家們發現了許多與自閉癥風險增加有關的遺傳變異。通常，這些變體影響參與腦細胞發育和活動的基因的功能。這里有四個這樣的基因，每個基因都帶有一個在神經元中具有重要功能的蛋白質（稱為MECP2，PTEN，FMRP和SHANK3）的說明。這樣的研究，自閉癥的遺傳原因，正在教科學家更多關于腦生物學。

　　Geschwind增加了另一層復雜性：細胞環境的作用，即人體中所有其他基因變體的作用，稱為背景效應。例如，有人可能會有一種變異，這種變異會增加或減少來自與自閉癥無直接關系的其他基因的背景輸入，從而產生自閉癥強度的分級。

　　環境影響

　　當研究人員談到對性狀，疾病和疾病的環境輸入時，他們指的是從空氣中的污染物到細胞內的細微擾動到其他細胞的暗示。尋找自閉癥的這種致病候選人通常涉及流行病學研究，該研究尋找人群中自閉癥率與感興趣的環境因素之間的相關性。

　　這些連接不容易找到。在基因的情況下，如果一項研究涉及足夠多的人，即使是罕見的遺傳差異對孤獨癥做出微小貢獻也常?？梢詮囊欢阎刑蕹?。羅賓遜說，如果它們的影響很大但很小，那么環境影響就不那么大了。在那些流行病學研究中，你必須能夠檢測到輕微的信號并評估它的能力，以抵抗細胞，身體或外部環境中許多其他變異的較大背景噪聲，這些變化可能是你甚至不知道的，也可能不是相關?！拔覀儾皇巧钤谝粋€簡單的，單一曝光的世界，”費城德雷塞爾大學的流行病學家Kristen Lyall說。

　　即使建立了連接，它的基礎仍然只是數學。這當然是評估環境因素與自閉癥等疾病之間聯系的第一步：一方面，另一方面是否會出現？但是，跟蹤在一起的兩件事并不一定共享生物學關聯。（用來說明誤導性相關性的最愚蠢的例子之一就是每年有毒蜘蛛殺死的人數與同年斯克里普斯國家拼字比賽的獲勝單詞中的字母數量有多緊密關系。）

　　在遺傳研究的情況下，如果它們的通常作用在某種程度上與大腦功能相關，那么具有微小作用的基因變化仍然可以被認為是合理的。環境因素沒有很好地編目，測量和跟蹤。但是，更好的流行病學研究確實尋找與可信和預先確定的感興趣因素的相關性（因此，不是Scripps Spelling Bee的話）。

　　為了可行性，自閉癥中的環境因素的研究傾向于關注對大腦發育有廣泛影響的投入。羅賓遜指出極端早產，這與多種神經發育障礙有關 - 其中包括自閉癥。

　　最終，研究可以加起來連接點，并得出因果關系的合理故事。例如，與早產一樣，空氣污染也與自閉癥風險有關。最近的另一項研究發現，當石油和發電廠關閉時，該地區的早產減少。因此，一個合理的假設是，非常早產是作為空氣污染暴露和自閉癥之間的中間因素。

　　Lyall認為，產前暴露于環境污染物的行為可能像激素一樣，是參與自閉癥風險的特別強者。這些化學物質，統稱為內分泌干擾化合物，包括殺蟲劑甚至重金屬，它們幾乎無處不在 - 在空氣，土地，水，食物和我們身上。

　　例如，一些研究表明，暴露于空氣污染中的內分泌干擾物汞會增加自閉癥的幾率。Lyall承認，這些研究很少，而且數據并未壓倒性地顯示風險增加，“但我認為這是一個有趣且重要的未來研究領域，因為缺乏對這些化學品的監管，它們在環境中的無處不在和已知的對更廣泛的神經發育的不利影響?！?/p>

　　研究人員還在可能的生物基礎上尋找其他一些潛在的環境影響。Gozzi指的是動物研究，主要是在老鼠身上，這些研究支持人類的工作，將孩子的自閉癥與產前暴露于母親由于感染引起的免疫反應增加聯系起來。再次，高吉強調，研究結果還遠不是確定性，以及涉及人類大多數研究都集中在感染足夠嚴重到需要住院治療。

　　另一個出土的聯系是懷孕時的父親年齡：研究發現自閉癥風險隨著父親的年齡而增加，通常從三十年代或四十年代開始，盡管年齡范圍和增長幅度因不同的研究而異。產生精子的細胞多年來傾向于積累新的突變，因此精子含有序列變化，傳遞給后代但不存在于父親自身的體細胞中。其中一些變化涉及已經與自閉癥風險相關的區域或基因。精子也顯示在DNA的化學標記的變化是控制基因的活性。

　　與自閉癥相關的更可信的環境之一是父親的年齡。在一個人的一生中，遺傳變化在產生精子的細胞中產生，這在掃描電子顯微鏡圖像中顯示。其中包括可能增加自閉癥風險的基因改變。

　　由于道德約束，幾乎不可能明確地建立環境原因。對于跟蹤自閉癥診斷的遺傳變異，檢查血液或組織樣本是一回事。完全是操縱因素來判斷它們是否會引起自閉癥。沒有人會刻意感染孕婦，或者讓一群男人專門推遲父親身份，以測試這些因素如何影響自閉癥的幾率。

　　相反，研究人員不再發現這些因素之間的相關性，然后查看可用的測量方法，例如基因活動的變化，壽命期間突變的累積以及動物模型中自閉癥樣行為的研究。當他們看到這些聯想時，他們經常會發現與自閉癥相關的發現 - 現在已經擴展到精神分裂癥，衰老甚至人類進化的研究。例如，自閉癥與年長父親之間的關系導致研究人員研究精子隨時間的變化如何影響后代的大腦發育。

　　雖然大多數環境候選人仍然只是那個 - 候選人 - 萊爾爾強調說，有一個因素已經無法運行：疫苗?！斑@一點已經被證明與自閉癥無關，”她說，并指出已經達成這一結論的眾多大型流行病學研究。

　　在自閉癥因果研究的其他模糊情況下，已確定的疫苗問題是一個清晰的小點。每一個新的發現似乎開辟了更多的途徑，一些導致自閉癥，一些更廣泛的關于大腦和激素，免疫系統，我們呼吸的空氣以及更多在神經發育中的標記。遺傳和環境因素的匯合和分歧產生自閉癥的網絡不僅可以反映自閉癥的多種方式 - 而且更廣泛地說，可以反映為人類。