圍產期危險因素與孤獨癥病因學關系的研究進展

　　圍產期危險因素與孤獨癥病因學關系的研究進展北京大學精神衛生研究所李素水楊曉玲摘要  本文綜述了孤獨癥圍產期危險因素與孤獨癥發病關系方面的研究文獻。主要包括：  (1)雙生子孤獨癥圍產期危險因素的研究；  (2)孤獨癥患者的圍產期危險因素的研究；(3)圍產期危險因素是孤獨癥的病因嗎?(4)圍產期危險因素與孤獨癥關系的幾種理論假說。

　　關鍵詞  孤獨癥  危險因素  病因學

　　孤獨癥是一種嚴重的兒童精神障礙，多起病于3歲之前，主要臨床特點是缺乏與人交往的意愿、語言交流障礙、刻板行為及興趣范圍狹窄。

　　約3／4的患者伴有智力低下，病因學未確定。但目前傾向于孤獨癥是一種異質性疾病，是由各種不同原因引起的一臨床綜合癥，其中遺傳因素起了重要作用已引起矚目。圍產期危險因素是否也是引起孤獨癥的重要病因學因素，有不少的研究報道?，F將有關文獻綜述報道如下，供同仁參考。

　　1．雙生子孤獨癥圍產期危險因素的研究

　　許多學者研究提示妊賑和分娩期并發癥與孤獨癥的發病有關。其中最能具明圍產期危險因素與孤獨癥發病有關的有力證據是患病不一致的雙生子圍產期危險因素的研究。Folstein和Rutter(1977)研究了21對患病不一致的雙生子，其中11對中，患孤獨癥的一方較非孤獨癥一方存在更多的圍產期危險因素，如過期分娩、多種先天畸形、溶血性疾病、窒息、新生兒痙厥等“’。steffenburg(1989)等觀察了l 1對患病不一致的雙生子，其中8對雙生子患孤獨癥的一方存在更多的懷孕期和新生兒并發癥。因此他提出，圍產期危險因素是引起雙生子患病不一致的重要原因之一，并斷言有時圍產期危險因素可以單獨作為孤獨癥的病因。但Goodman(1990)提出，盡管上述兩位作者的研究均表明圍產期危險因素與孤獨癥的病因學有關，但這些結論需應反復研究總結。如果圍產期危險因素是主要的病因學因素，那么減少圍產期危險因素就應該能預防某些孤獨癥的出生，即降低孤獨癥的發病率。

　　2．孤獨癥患者圍產期危險因素的研究

　　大量的孤獨癥圍產期危險因素的研究也提示孤獨癥與圍產期危險因素有關。Torrey(1975)等對14例孤獨癥進行了26項圍產期危險因素的病例對照研究，結果兩組在先兆流產因子上有顯著性差異(P<0.05)，其余25項因子兩組無顯著差異。Deykin(1979)等人報道，孤獨癥患者組，在其母親懷孕期有更多的病毒感染史。1980年，該作者又對母孕期、分娩期及新生兒期并發癥進行了對照研究，結果與同胞相比，孤獨癥組在母孕期，母親有更多的服藥史和新生兒并發癥，其中尤以窒息、畸形和低出生體重為著。而分娩期合并癥兩組無差異。

　　Tsai(1987)綜述報道，與同胞相比，孤獨癥患者有更多的產前、產時和新生兒危險因素。包括母孕年齡增加、出生胎次(尤第一胎或第四胎以后)，孕期前3個月陰道出血、孕期應用藥物、羊水中含胎類等。提示產期受損引起的大腦易損性是孤獨癥的另一生物學原因。并指出產前和產時引起的大腦易損性，使胎兒出生時就潛伏著孤獨癥；新生兒期大腦感染或受損引起的大腦易損性，使患者在正常發育一段時期才出現癥狀狀。但Mason—Brothers等人(1990)研究的結果未能證實上述結論，孤獨癥組與同胞組相比，圍產期危險因素并無顯著差異。

　　Piven(1993)等人應用修訂的Gillberg快樂量表(GOS)檢查了39例孤獨癥患者與39例同胞進行了對照研究，結果孤獨癥組母孕期出現陰道出血、孕期嚴重感染、孕期用藥、早產和高膽紅素血癥的比率較同胞組高，有明顯著性差異。若將兩組的量表得分進行對比，發現孤獨癥組較同胞組有明顯高的產前因素和新生兒因素得分，總得分比較兩組也有顯著差異，產時因素兩組無顯著差異。但是兩組樣本中性別差異明顯，為了排除性別差異影響結果的可能性。進行了調整分析，修訂結果發現兩組無顯著差民。該作者提出圍產期的受損因素與孤獨癥的發病關系不大。

　　3．圍產期危險因素是孤獨癥的病因嗎?

　　關于圍產期危險因素是否為孤獨癥的重要病因學因素，也是各國學者爭論的焦點之～。早期的研究均提示圍產期危險因素與孤獨癥病因有密切聯系。但近年來的幾個研究未能證實前人的結果，認為回產期因素對孤獨癥無特異性，二者問的聯系不密切。

　　支持圍產期危險因素聯系孤獨癥的有力證據莫過于FolsteirS（1971)等人與steffenburg(1989)等人的雙生子研究，兩作者均認為圍產期因素對孤獨癥的發病起了重要作用。其它許多的單生子孤獨癥圍產期因素研究也與上述結論一致。但有的學者認為，雖然圍產期危險因素與孤獨癥有關，但不具特異性。理由是(1)許多其它疾患也常伴有圍產期的并發癥，如未成熟兒或先天畸形患者更頻繁地出現臀位產式；低的Apgar得分或窒息、呼吸困難在先天畸形中更為常見；  那些患有Prader—wili綜合征，胎兒酒精綜合征和營養不良性肌強直的兒童，易出現產時和新生兒并發癥(如呼吸困難，吸肌張力減低)。  (2)不少研究結果雖然認為圍產期危險因素與孤獨癥有關，但并非固定于幾個或單一的圍產期危險因素方面，即無特異性。例如有人報道與先兆流產關系密切；有人報道與母孕早期病毒感染、窒息、畸形和低的出生體重有關”’；也有報道與出生胎次關系密切等等。(3)雖然許多研究認為孤獨癥的發病與圍產期危險因素有關，但有人提出兩者的因果關系不清楚。

　　4．圍產期危險因素和孤獨癥病因學關系的幾個理論假說

　　目前圍產期危險因素和孤獨癥病因學關系之間存在著三種觀點，其中是steffenburg(1989)等人提出的“直接原因”假說(Direct CalJse)，認為圍產期危險因素有時使完全正常的胎兒直接發展為孤獨癥患者。

　　其二是Folstein和Rutter提出的“輔助原因”假說(contributoryCause)，認為圍產期危險因素的存在，加強了先已存在的遺傳易感性，使具有孤獨癥素質的個體易于發病。第三是“無害結果”假說(Harmlt3SSconsequence)，認為圍產期危險因素對先已存在的孤獨癥易感素質來說是無害的標記物，即圍產期危險因素存在與否對孤獨癥的發病無影響。幾個腦癱和精神發育遲滯的研究表明，這些異常的胎兒更易聯系產科或新生兒合并癥，例如Rantakallio和Vonwendt(1985)關于精神發育遲滯的流行病學研究證實，約1／3由染色體或遺傳原因引起的疾病也經歷圍產期合并癥。這些結果似乎賦予了另一個解釋，即孤獨癥是一個神經精神發育障礙，具有遺傳性或在母孕早期獲得孤獨癥素質(preatltistic)，這類胎兒正在不尋常地感受許多對疾病本身無害的產科或新生兒合并癥。Goodman(1988)在解釋產科或新生兒合并癥與精神分裂癥之間的關系方面，也提出了相似的假說。

　　上述三種假說之一能否解釋孤獨癥和圍產期受損之間的聯系，哪種假說更能準確的解釋呢？Goodmarl(1990、)指出有一種方法可以做出較滿意的回答，就是對比經歷不同圍產期危險因素的人群其孤獨癥的發病率情況。“直接原因”和“輔助原因”兩個假說預計經歷圍產期危險因素愈多的兒童，孤獨癥的發病率就愈高；相反，“無害結果”假說預計孤獨癥的發病率與經歷圍產期危險因素的多少無關。迄今為止，在大量的研究中支持“直接原因”和“輔助原因”假說的證據不多。例如，有人研究表明雙生子兒童較單生子遭受更多的產科和新生兒合并癥，而setffenburg(1989)等人的資料未能證實北歐的雙生子患孤獨癥的比率高于單生子兒童。同樣，一般說較高的圍產期受損比率與低的社會經濟狀況相聯系，而大量研究未能揭示孤獨癥的發病與低的社會經濟狀況有關。另外，在發達的工業化國家中，圍產期受損率存在明顯的國際差異，然而這種差異并未反映到孤獨癥的發病率方面，各國報道的發病率幾乎無差異。所有這些研究似乎支持“無害結果”假說。當然，應該指出上述的這些對比較粗糙，不能準確的證實圍產期危險因素和孤獨癥病因學的關系。然而有一點可以肯定，即是大多數文獻報道孤獨癥組兒童較非孤獨癥者有較高的圍產期危險因素，但似乎尚缺乏特異性，圍產期危險因素在孤獨癥發病中的作用尚不清楚。

　　5．小結

　　早年大量的雙生子、家系研究提示孤獨癥的發病和圍產期危險因素有關，但各危險因素不具特異性，也未證實二者間的因果關系。近年來的兩個研究未能重復上述結果，并提出圍產期危險因素對孤獨癥來說可能是一個無害的標記物，應進一步對比經歷不同圍產期危險因素的人群其孤獨癥發病率情況，這對研究圍產期危險因素在孤獨癥發病中的地位有重要意義。