2007世界孤獨癥研究十大事件

十二年前幾乎沒有生物學家認同自己是孤獨癥的研究人員，科學進展緩慢，孤獨癥并沒有吸引它應該吸引的資源。受到挫折的家長們懂得，他們有許多工作可做，于是他們聯合起來，宣稱他們要資助從事預防、治療和治愈孤獨癥的研究工作。十多年后的今天，每一天都會帶來新的發現。孤獨癥已經­成為每一個人關注的事情，出現在每一本雜志的封面上，出現在每一個談話節目中。

回顧2006年，那一年年初傳來消息說，孤獨癥人士身上的稱之為“鏡像神經­元（mirror neurons）”的神經­系統網絡似乎不太活躍，這一信息使得鏡像神經­元在很長一段時間內成為孤獨癥研究中有爭議的頭等大事。那一年的晚些時候，科學家發現，在有一個以上孩子患孤獨癥的家庭里，一種稱之為cMET的普通基因變異（common variant）會使孤獨癥風險增加2.5倍，這是迄今為止記述過的最大的相對危險因素。最后，在2006年行將結束的時候，在對國會議員進行了激情洋溢的游說之后，家長們得到消息說，美國國會剛剛通過搏擊孤獨癥法案（Combating Autism Act），這是美國國會有史以來為單一疾病通過的一項最全面的立法，授權為孤獨癥研究及監控撥款近10億美元。

這就是我們進入2007年——真正變革的一年的時刻，為了回憶起我們的進展，關注孤獨癥領域許多積極的發展，Autism Speaks的科學顧問委員會已經­發布了2007世界孤獨癥研究十大事件，這是2007年孤獨癥研究領域一些意義最為重大的事件——現在帶領我們進入2008年的一些事件。

一、自發突變（Spontaneous Mutations）

    僅有一個孤獨癥兒童的家庭中發現“新的”拷貝數量變異的比例增加，導致一種新的理論，即單個患兒家庭與多個患兒家庭之間存在著不同的遺傳機制。

2007年發表的研究，給孤獨癥研究人員不僅指出了特定基因的DNA編碼區突變的重要性，還指出了被稱為“拷貝數量變異”（Copy Number Variations, CNV）的基因拷貝數目變異的重要性。因為是亞顯微水平上DNA序列的缺失或重復，最新的進展才能使得CNV能夠按照標準程序探測到，但已經­開辟了基因研究一條嶄新的大道。

配備了最新的技術，以及對患者DNA樣本的三種不同的采集方法，其中包括Autism Speaks的孤獨癥基因資源交換中心（AGRE）提供的樣本，冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor）的研究人員對基因組進行了掃描，尋找孤獨癥患者中CNV的存在。在2007年2月，他們報道說，不僅患有孤獨癥的人士身上的CNV多于沒有孤獨癥的人士，而且孤獨癥患者身上的CNV更經­常以“de novo”即自發突變（在父母的DNA中未發現的突變）的形式出現。他們還發現，這些自發的CNV似乎在單個孤獨癥兒童的家庭里（simplex），要比在多個患兒的家庭里（multiplex）更為常見。

他們的數據提示，在不同類型的孤獨癥中，遺傳的機制可能各不相同。研究人員們隨后對Autism Speaks的孤獨癥基因資源交換中心和IAN數據中心的許多家庭的孤獨癥遺傳模式進行了仔細的研究。在2007年7月，他們發表研究結果說，他們的數據符合一個模型——基因在患孤獨癥的過程中可能起到的作用，至少存在兩種截然不同的途徑：自發CNV可能有助于解釋單個孤獨癥兒童的家庭；而遺傳性的基因突變可能是大部分多個孤獨癥兒童家庭中孤獨癥譜系障礙­的根本原­因。這樣一個模型意義重大，因為人們雖然一直認為孤獨癥具有很強的遺傳因素，但是迄今為止并未像其他單基因遺傳病那樣清晰地證明是遺傳引起的。冷泉港的科研團隊已經­提供了一種新的孤獨癥風險理論，這個概念會影響到未來孤獨癥基因研究的方向。雖然他們的研究結果還需要進行重復驗證，但是現在也導致了是什么引起自發CNV增加的問題，開辟了探索基因與環境因素相互作用的大門?？赡艿娘L險因素除了遺傳方面的易患性外，還包括父母的年齡、特定的毒物學方面的因素以及長期接觸有害因素等。

二、神經­發育障礙­逆轉的潛在可能

成功地對三種神經­發育障礙­（脆性X綜合征、雷特氏綜合征、安琪兒（Angelman）綜合征[又稱“快樂木偶”綜合征——譯者注]的小鼠模型進行了治療。

2007年發表的若干研究證實了，在與孤獨癥有關的三種不同的神經­發育障礙­的小鼠模型中，已經­成功地對疾病的癥狀進行了治療。意義最為重大的是，在小鼠已經­患病之后，三種之中的兩種（脆性X綜合征和Rett氏綜合征）都涉及表型（phenotype）[表現某一顯性特征之生物個體或群體——譯者注]的逆轉，這一發現提示：像孤獨癥這樣的發育障礙­可能在青少年或者成年期間加以治療的。

在二月，蘇格蘭的研究人員發現，他們能夠使帶有Rett氏綜合征基因的小鼠，在它們已經­退步到該疾病最嚴重階段之后很久，還能夠逆轉使其虛弱的缺陷或某些致死的原­因。在七月，麻省理工學院的研究人員運用一個脆性X綜合征的小鼠模型來證明，有可能在出生之后來逆轉脆性X綜合征和孤獨癥的癥狀。雖然這種特定的治療方法也許并不能直接運用于最終的孤獨癥治療，但是成年動物成功地、完全未曾料到的“獲救”告訴全世界，所謂的發育障礙­，那些始于嬰兒期大障礙­，顯然仍然具有在以后的生活中得以逆轉的潛在能力。

考慮到這些疾病與孤獨癥在行為方面互相重疊，盡管它們的潛在致病生物機制各不相同，這些研究結果給科學家和家長提供了希望，我們能夠（一定能夠?。┦构陋毎Y得以逆轉。

三、新的AAP方針和指導原­則

建議對所有嬰兒進行常規孤獨癥篩選。

在家長們多年以來強烈要求早期診斷及更好的治療之后，美國兒科研究院（AAP）在十月頒布了兩項新的臨床報告，幫助兒科醫生較早識別各種孤獨癥譜系障礙­（ASDs），指導各個家庭進行有效的干預。第一份報告提供了有關體癥和癥狀的詳細信息，使兒科醫生能夠識別出病人中的各種孤獨癥譜系障礙­并加以評估。報告更加明確地引進普遍篩選，這意味著兒科醫生們必須對18£­24個月的所有兒童進行正式的ASD篩選，不管這些孩子是否引起過家長的任何擔心。第二份報告對作為ASD治療基礎的教育策略及相關治療做了綜述，并且確認早期干預對于有效治療是至關緊要的。報告說，診斷為患有孤獨癥的兒童應當積極地參與強化干預，至少每年12個月，每周25個小時，實施低的學生與教師比例，使之擁有足夠的一對一的時間。報告進一步說明了兒科醫生具備各種補充和替代藥物（CAM）治療方面知識的重要性，向各個家庭詢問當前的以及過去的CAM運用情況，提供平衡的治療信息。

新的指導原­則滿懷希望地假定，所有風險兒童都能夠最終得到恰當的安排而不致進一步耽誤。兩份報告都是新的AAP兒科醫生案頭工具書《孤獨癥：關心患有孤獨癥譜系障礙­的兒童：臨床資源工具書》的組成部分。這部工具書包括篩選及監督工具，指導原­則的總結圖表，管理檢核表，發育成長圖表，早期干預介紹表及工具，給保險公司信件樣張以及家庭的宣傳小冊子的樣張等。

四、社會為孤獨癥的“支出”

通過ADDM網絡首次發布的患病率數據（1：150）以及對每年全社會支出的計算（350億美元）證實了社會的負擔。

2007年研究人員在迫使全體社會直面應對孤獨障癥障礙­的巨額開支方面跨出了若干步伐。美國疾病控制與預防中心（CDC）發布了首次全國范圍患病率調查以及首次州范圍的、以病歷為基礎的流行病學調查，使用的是標準化的方法，其結果令整個國家震驚：1：150的美國兒童有過孤獨癥診斷。這些研究證實，孤獨癥不能再當作僅僅涉及少數人群的疾病。這一疾病所引起的苦難既難以理解，又難以量化。然而，一位哈佛的經­濟學家設法計算出，社會每年為孤獨癥的開支達到扶搖直上的350億美元；由于孤獨癥人士的特殊需要，在他們的一生中，每人的護理支出超過三百萬美元。令人驚訝的是，成年人的護理開支，而不是兒童護理或早期干預和治療開支，占主要部分。

家長們繼續在為獲得保險覆蓋而斗爭，要想讓人們聽到我們的聲音，證明這種終生經­濟負擔的嚴重性，讓政策制定者了解到，并且幫助各個家庭制訂未來的計劃，還要經­歷相當長的過程。由于這樣的數據，現在保險改革的議案已經­在14個州啟動，或者在擬定中。

五、孤獨癥基因組計劃

迄今為止最大的遺傳學聯盟，孤獨癥基因組計劃發表了首批研究結果。

2004年由美國全國孤獨癥研究聯盟發起的孤獨癥基因組計劃，即AGP，是有史以來進行過的最大一項研究，旨在尋找與引起孤獨癥風險相聯系的各個基因。AGP由代表19個國家的50個學術和科研機構組成，許多在全世界處于領先地位的基因研究人員共同投入資源，并且使用一種相當有前途的新方法——DNA微陣列（microarray）法[即生物芯片技術——譯者注]對人類基因組進行掃描，來尋找這一毀滅性障礙­的基因方面的原­因。2007年AGP已經­發布了首批若干計劃中的數據分析。

這個與美國國家衛生研究所合作的項目的第一階段，包括對人類基因組的兩組掃描，來搜尋可能存在孤獨癥易感基因的區域。這兩組掃描分析了來自1200個家庭的DNA樣本，二月份在國際上處于領先地位的《自然遺傳學》雜志上報道了初步的結果。AGRE收集的樣本幾乎占這項研究總樣本量的三分之一。最重要的成果包括在11號染色體上識別出了一個與孤獨癥連鎖的新區域，研究結果也支持先前已經­識別出的2號和7號染色體上一些區域，連鎖僅表現在患孤獨癥的女孩，以及識別出了一個與拷貝數量變異（CNV）相聯系的特定的候選基因neurexin。

孤獨癥基因組計劃第一階段的完成向全世界證明，科學家們能夠一起合作去發現孤獨癥的復雜成因。Autism Speaks在孤獨癥基因組計劃的形成過程中起到了帶頭呼吁的作用，因為它相信，如果研究人員團結起來共同努力，科研方面的突破必將更快來到。由于孤獨癥潛在危險因素的多樣性，那么，擴大像孤獨癥基因組計劃這樣的聯盟將是絕對需要的。

六、孤獨癥治療藥物

FDA批準了由J&J公司生產的第一種說明是治療孤獨癥藥物。

2006年末，美國食品與藥物管理局（FDA）批準了第一種說明是治療與孤獨癥有關的某些癥狀的藥物，這使得2007年成為了能夠買到這種經­過批準的孤獨癥藥物的第一個年頭。這種藥物叫做利培酮（risperidone），出售的品牌叫維思通（Risperdal），是由Johnson & Johnson公司的一家叫做Janssen,L.P.的子公司生產和銷售的。這種藥物最初是在1993年是作為非典型的抗精神病藥物引進用來治療精神分裂癥的?，F在維思通可以作為治療5£­16歲兒童及青少年與孤獨癥障礙­有關的煩躁易Å­（irritability）的藥物而銷售的。作用包括攻擊他人，故意自傷，大發脾氣以及心情迅速改變等。需要注意的是，維思通并不能治療孤獨癥的核心癥狀，如溝通問題以及社會交往方面的困難等。但是J&J利用兩個臨床試驗來證明這種藥物在治療可能干擾學校、學習以及家庭生活的相關擾亂行為方面的好處。

這一事件不僅為治療孤獨癥癥狀的藥物獲得FDA批準樹立了先例，而且表明，孤獨癥被認為是制藥工業一個可行的市場，有可能導致新的化合藥物的研制，必將有益于孤獨癥患者的生活質量。

七、信號傳導通路（Converging Signaling Pathway）

Pten條件敲除小鼠表現出腦部增大和社會化行為的缺失。

為了研究孤獨癥這種復雜而對人類的根本性挑戰，恰當的模型系統對于解決孤獨癥問題是至關重要的，因為這些系統使科研人員能夠以一種不可能在人體上進行的方式來研究潛在的生物機制。找到一種具有與人類相似的行為傾向的動物模型，研究人員就能夠去研究孤獨癥患者身上哪些生化通路（pathways）受損，而且，最為重要的是研究可能對其進行治療的方法。2007年研究人員在他們的“武器庫”中，又增加一種新的重要的模型系統——“Pten基因條件敲除”小鼠。

PTEN是一個基因，它編碼的蛋白質參與細胞內的若干關鍵的信號轉導通路，包括新陳代謝、成長和生存等。PTEN在執行其細胞功能時，會與在生化信號級聯中的其他重要蛋白質發生相互作用。在這個信號轉導通路中的其他蛋白質已經­被發現與結節性硬化癥、神經­纖維瘤等發育障礙­有關。2005年研究人員發現，在一小部分孤獨癥患者及17％的巨頭畸形的人士中，PTEN基因存在突變。這就提高了這樣的可能性： PTEN活性以及它在其中起作用的信號轉導通路的破壞，可能導致某些形式的孤獨癥。2007年研究人員成功地運用了復雜的基因處置方法關閉了年幼小鼠大腦中的鼠類Pten基因。令人驚訝的是，這些小鼠不僅大腦長得更大，而且表現出不正常的社會性行為和癲癇，這兩項都是孤獨癥的特征。

這些研究結果提供了重要的數據，支持細胞信號轉導通路與孤獨癥行為有關，因而現在有些研究人員將注意力集中在一些特定的分子上，這些分子有潛在可能成為以細胞為基礎的治療靶點。

八、首個“人源化”老鼠模型

創造出neuroligin-3[neuroligin-3的發現表明抑制性突觸傳遞的增加與自閉癥有關——譯者注]敲入基因突變鼠。

長久以來，動物模型一直被用來復制孤獨癥的某些行為特征和生化特征（參見“信號轉導通路”），選擇這些模型來進行研究，或者是因為這些模型具有類似孤獨癥的行為；或者是因為這些模型受到了一些被人們認為直接和間接與孤獨癥有關的遺傳方面和環境方面的處置。

然而，只有伴隨著發育障礙­方面的詳盡的遺傳研究所取得的最新進展，這些模型才可能以在孤獨癥患者身上發現的真實的遺傳差異為依據。較新的一些孤獨癥模型包括醫學上遺傳方面顯示出與孤獨癥交叉的綜合征，諸如脆性X綜合征，雷特氏綜合征以及結節性硬化癥等的老鼠模型（參見“神經­發育障礙­潛在的逆轉”）?？墒?，過去并不存在任何一個含有在孤獨癥患者身上發現的確切的基因缺陷的模型，而且患者的孤獨癥癥狀并非由上述這些綜合征所引起的。這種情況在2007年10月發生了變化，德克薩斯州的研究人員報道說，他們已經­成功地把含有2004年在一個兩兄弟都患有孤獨癥的瑞典家庭中發現的、引起孤獨癥的一模一樣基因突變的人類基因替代了老鼠身上的neuroligin-3基因。[neuroligin-3基因位于X染色體，該基因與腦中的突觸聯接有重要作用。——譯者注] 令人興奮的是，最初的一些探索性的研究已經­發現，“人源neuroligin-3基因”鼠具有若干異常的行為，包括一些社會性行為的缺失，以及在游泳試驗中空間學習技能的增加等。

這種老鼠為研究團體提供了新的強有力的工具來直接對孤獨癥的神經­生物學方面、行為方面的缺失進行評估，并且在可以想象的不久將來對治療方法進行評估。這樣的模型是藥物發現過程的至關重要的組成部分，因為對它們行為變化的測量能夠用作一些新的治療方法在臨床使用前進行評估的替代指標。

九、功能性連接不足

電生理學的研究對孤獨癥的“功能性連接不足”理論提供了直接的支持。

過去幾年中一些實驗室的研究已經­暗示：孤獨癥患者腦部的某個單一結構可能不會發現缺陷，而把我們大腦的不同腦區連接到一起的神經­網絡可能存在缺陷。這導致了稱之為“功能性連接不足”的孤獨癥理論，它假設大腦各個區域不能恰當地互相連接，導致這些區域在功能上不同步（out-of synch）。

在2007年科學家們設法得以對這種假設進行了直接的驗證，他們在實時記錄下了從大腦的一個部分到另一個部分傳遞的電信號。華盛頓大學的研究人員首先使用了一種叫做“腦電圖相干性”（EEG coherence）的技術來展示孤獨癥患者大腦的連接不足，他們發現大腦的距離很遠的區域并沒有像正常的那樣進行“對話”?？屏_拉­多大學和加利福尼亞大學戴維斯分校的合作團隊也對孤獨癥患者的大腦活動進行了監聽，使用的是另一種叫做“MEG（腦磁波描記Magnetoencephalograph）”的技術?？瓷先?，在正常情況下本來應當互相同步的一些大腦區域仿佛不再同步了，尤其是大腦的前額部可能跟大腦其他區域中斷了連接。

我們的最為復雜的認知和執行功能，例如感知、注意力以及學習和記憶，都需要大腦活動的協­調功能。為了構思出能夠克服這些區域里種種缺失的有針對性的治療方法，我們首先需要懂得產生這些缺失的生物方面的問題。這些研究增加了關鍵性的證據，證明大腦各個區域之間的溝通問題可能是孤獨癥多方面損害的中心問題，因而可能指導我們最終設計出使大腦活動重新同步的策略。

十、孤獨癥基因資源交換中心（AGRE）

AGRE達到100篇出版物的里程碑，并且得到美國國家精神衛生研究所（NIMH）提供的840萬美金的資助，來繼續并擴大多發孤獨癥家庭樣本的收集。

孤獨癥基因資源交換中心（AGRE）是1997年由Cue Autism Now創立的，至今仍然是孤獨癥研究最強大的資源之一。AGRE是一個全國范圍家庭登記處和生物材料的儲藏庫，它征集家里至少有兩個患有孤獨癥譜系障礙­成員的家庭。生物學樣本（血液、血漿和DNA）跟伴隨的臨床數據一并收集，使得全球經­AGRE批準的研究人員都能夠得到。到2007年12月，這種開放性供給的合作資源包含了1600個孤獨癥家庭的信息，使它成為世界上最大的私立的孤獨癥材料儲藏庫。

家長們知道，緩慢的研究過程令人灰心喪氣。但AGRE顯著加快了這個過程，它向研究人員提供必要的材料和信息來對各種不同的假設進行測試，而不必去征集各個家庭，或者收集他們自己的數據。而且，這樣巨大的樣本數據的數據庫給研究人員提供了對孤獨癥更深的領悟。AGRE的影響是巨大的。2007年暑期AGRE達到了出版物的一個里程碑，有100篇論文使用了其資源。作為對AGRE這種不平凡的貢獻以及AGRE在推進孤獨癥研究中所起的關鍵作用，2007年9月美國國家精神衛生研究所向南加州大學提供840萬美元，作為對AGRE在下一個五年中數據收集的資金支持。

AGRE這項計劃向各個家庭提供了參與并對孤獨癥研究做出積極貢獻的方式。為了更好了解孤獨癥，需要不同的科學方法，甚至更大數量的家庭。2007年研究諸如糖尿病、心臟病等其他復雜疾病的科學家們發現，樣本的規模大體需要數以萬計的患者，才能探測到共同的疾病基因。為了盡快達到這些目標，必須繼續擴大AGRE以及其他同樣的收集機構。

11．2007年值得注意的其他事件

在其他許多戰線上也都取得了進展

美國醫藥研究所把“孤獨癥”和“環境”兩個詞語聯系到一起，宣告了孤獨癥和環境關系研究的新的合理性。

·研究人員確定，在一歲的時候對你的名字沒有反應，是孤獨癥最早的警示之一；現在有半數的孤獨癥兒童能夠在14個月時被識別出患有孤獨癥的征兆，繼續推開早期干預的機遇之窗。

·很多證據提示，父母的年齡是風險因素之一：母親和父親的年齡（或二者）增加了患孤獨癥的風險，但并不是必定導致孤獨癥的原­因。

·人們應用了迄今為止最復雜的各種地理信息系統以及數據挖掘方法（data-mining）(多年來已經­應用于空氣污染與哮´­關系的研究)[ Data Mining，又稱“資料勘探”，是指從大量資料中提取出有意義的信息，以便達成有效統計的一種資料分析方法。——譯者注]，來對孤獨癥兒童在出生前受到環境的影響進行了評估，揭示了接觸化學物質的危險期與某些群體中患孤獨癥的風險增加有關。