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孤獨癥最新研究進展及其對臨床實踐的意義

2008/6/25 來源:演講者：Adam Feinstein （英國）作者:佚名字體：大中小發表評論　打印此文

孤獨癥研究的巨大進展

遺傳學

雙生子研究

拷貝數目變異——人類DNA自發出現的錯誤

孤獨癥遺傳學目前最大的研究

國際合作

最新的令人激動的研究結果

腦研究

Bauman/ Kemper 1985年的研究

Eric Courchesne 關于腦過度生長的研究

Nancy Minshew 關于腦區連接低下的研究

單一腦區內連接下降

鏡像神經元系統

孤獨癥白質體積增加

環境因素

孤獨癥患者真的增加了嗎？

PCBs(聚氯聯二苯)？

有機氯殺蟲劑？

關于疫苗的辯論

其他最新理論：

Simon Baron 關于睪酮的發現和“極端

男性腦”理論

母親和父親的年齡

與孤獨癥有關的疾病

脆性X綜合征

Cornelia de Lange 綜合征

早期診斷的問題

Rebecca Landa 的研究：孤獨癥在一歲

時就可以診斷

叫名字測驗

孤獨癥患者發育的倒退確實存在嗎？

Lorna Wing 的觀點

Geraldine Dawson的錄像

免疫的異常

自身抗體

Andrew Zimmerman 有關發熱的研究

教育研究：

ABA-洛瓦斯與TEACCH 以及Sun-Rise

語言異常

Asperger綜合征與孤獨癥

個案：50歲開始講話的孤獨癥患者

對傳統認識的新挑戰（Going against the grain）

£心靈理論（不能理解他人的精神狀態）

£執行功能（缺乏對思維和行動的高度

有序的控制）

£中央統合能力薄弱(偏好處理局部細節)

Peter Mitchell令人驚奇的目光對視研究

孤獨癥和智力問題

Leo Kanner最初的錯誤

精神發育遲滯比例的下降

Laurent Mottron的研究建議采用Raven

測驗而不是韋氏智測

需注意的幾點：

研究進展的突破仍然沒有減少每日照料

一個孤獨癥患者所遇到的困難

在世界的很多地方，為孤獨癥患者所提

供的服務總體而言仍不充足

孤獨癥仍未搞清楚

父母們轉向于使用科學上尚未證實的生

化方法

孤獨癥研究的巨大進展

在開始講這一話題時，我要說對于孤獨癥的理解最近十年有了突飛猛進的增加。值得感謝的是，在世界上的大多數地區人們現在認識到孤獨癥是一種神經發育障礙，而絕不是由父母造成的。

Leo Kanner 于1943年發表文章第一次描述了今天我們都了解的孤獨癥。還是Leo Kanner，也講過父母對孩子的冷漠可能與孤獨癥有關，這一理論于1960年被Bruno Bettelheim繼承，并建立了他可怕的“冰箱媽媽”概念。我再次重申，現在通過腦和遺傳研究，我們都知道父母不可能而且也不會使孩子患孤獨癥。但令人難過的是，在世界的某些地區，例如法國、南部歐洲、部分拉丁美洲，這種消極過時的心理性的理論依然存在。

但在這兒，美麗的北京，我很樂觀。過去幾年我們對于孤獨癥的認識已經有了非常令人興奮的進展，尤其在遺傳和神經科學領域。我將向大家講解一些研究中最重要的結果和闡述為什么至少部分研究結果可能為孤獨癥臨床干預提供希望。當然我們還不能說治愈孤獨癥：如果我們還不能了解孤獨癥確切的病因，就不可能治愈孤獨癥。一定記住，如果有人說能夠用神奇的方法治愈孤獨癥，這個人只是個江湖Æ子。

遺傳學

我們知道孤獨癥是一種遺傳疾病主要歸功于雙生子研究：同卵雙生子中，如果一個孩子患孤獨癥，那么另一個孩子有90%的可能性也患孤獨癥。（但注意不是100%的概率，而同卵雙生子的基因完全相同，因此一定還有一些環境因素至少參與了部分孤獨癥的發?。?。雙生子研究的先驅是Susan Folstein 和Michael Rutter，他們1977年里程碑似的的研究現在仍然被支持。（最近我與Susan和她的丈夫在巴爾的摩度過了幾天愉快的時光。）

一項非常重要的研究（其覆蓋的范圍較最近其他研究都廣）發表在2007年。知名的遺傳學家和其他科學家研究發現，有證據提示大多數孤獨癥患者是由于人類DNA中隨機、自發的錯誤導致的，而不是遺傳導致的。

學術上稱為“拷貝數目變異”，縮寫為CNV,這種錯誤發生在人類遺傳密碼或基因組上，包括DNA序列較大片段的缺失或增加。盡管這不是新發現的現象，但最近科學家才開始將CNV作為疾病的潛在原因。

“我們的研究結果顯示這些CNV的變化在孤獨癥中很常見”，紐約冷泉港實驗室的Jonathan Sebat博士、Michael Wigler博士說。他們是近期在3月16日出版的《科學》雜志發表研究的主要研究者。

新研究發現包含數個基因的DNA片段缺失，會增加那些家族中沒有孤獨癥病史的孩子患孤獨癥的危險。

這項研究可能有更廣闊、更實用的價值。它使科學家可以掃描整個基因組尋找這些拷貝數目變異。這些拷貝數目變異可能反映出基因組不穩定的區域，并可能是沒有家族史的孤獨癥患者發病的危險因素。美國華盛頓大學孤獨癥中心主任Geraldine Dawson 博士認為這項研究進展可以使臨床醫生在孩子嬰兒期診斷孤獨癥并盡可能早的開始治療。她說：“我們的目標是最終可以在孩子出生時就能識別孩子在嬰兒期是否有患孤獨癥的危險，以使我們可以盡可能早地開始治療。”

這項發現對于已經有一個孤獨癥孩子的父母是很有用的，因為他們擔心孤獨癥是遺傳的，他們如果再要孩子也會患孤獨癥。

人類有23對染色體，其中包括一對性染色體。人們染色體的結構有實質上的不同，存在DNA片段的重復或缺失?？茖W家也尚未弄清其原因。

這是目前最大的孤獨癥遺傳學研究，由19個國家的研究者組成的國際性研究隊伍發現，一個基因和以前未發現的另一個基因所在的染色體區域可能與孤獨癥的發病有關。

這項研究開始于2002年，由50個研究機構的科學家共享數據、樣本和專業技術，他們在努力加速識別那些增加孩子患發育異常疾病危險的易感基因。順便說一下，現在孤獨癥研究令人鼓舞的地方，就是世界上不同的研究中心合作的趨勢正在增加。

孤獨癥協作組織的科學家使用最大的孤獨癥有關遺傳資源，來增加統計學效力。研究者發現，2號染色體上的neurexin 1基因（與神經遞質谷氨酸有關）以及11號染色體上其他仍需確定的基因，可能是孤獨癥的易感基因。

Neurexin1基因被認為是孤獨癥高度可能的致病基因，它被稱為“孤獨癥基因”，因為它使一個神經元與另一個神經元建立連接。我們知道Neurexin1 存在于神經遞質谷氨酸釋放的部位（神經遞質是腦內的化學物質，它幫助神經元或神經細胞與其他神經元進行信息的傳遞）。谷氨酸功能缺陷或缺失在以前孤獨癥和其他發育障礙的研究中就有報道。這項新研究提示這個基因可能在孤獨癥中很重要，因為谷氨酸被認為參與學習過程。

華盛頓大學孤獨癥中心的Geraldine Dawson說：“通過識別這個基因，使研究者可以開展從基因到大腦到行為的研究，而我們以前沒用這樣的方法進行研究。這是非常重要的一步，也表明孤獨癥需要這種合作來取得進展，可能任何一個單獨的實驗室都不能有此發現。這只是合作的最初結果，這些發現僅僅是拼圖中的一塊。隨著我們發現這些易感基因，我們將來能夠早期篩查出患孤獨癥的孩子，并且能進行早期干預，這對一些孤獨癥孩子會有很好的效果。”

這項5年的研究是由孤獨癥基因組計劃所倡導的，它是一個國際性的協作組織，包括19個國家的50個研究機構的科學家。它創建于2002年，由國立健康研究所資助，共享DNA樣本和研究技術。

Geschwind博士指出：“這項大規模的研究揭示孤獨癥是非常復雜的，我們的研究表明孤獨癥有多種遺傳背景，它并不是一個或幾個原因造成的。”

有人會問對于有孤獨癥孩子的父母來說，研究有什么意義？Joachim Hallmayer博士回答說：“對于有孤獨癥孩子的父母來說，他們確實非常艱難。我們希望找到孤獨癥的易感基因，使我們能更好地了解這些基因是怎么與環境因素相互作用，來影響早期的腦發育?？赡茉诮窈髷的?，一些孤獨癥基因會被發現，盡管這一過程還很慢，但我們正在為這一目標而努力，并有可能發現治療的方法。”

讓我來談談最近的發現，它發表在2008年1月的美國。研究者發現了兩個與孤獨癥有關的遺傳缺失，一個直接導致了1%的孤獨癥患者患??；另一個可能與更多的患者患病有關，它能增加患者的易感性，使患者更易受到環境或其他遺傳因素的影響。這項發現提供了早期識別孤獨癥并提供有效治療的希望。孤獨癥譜系障礙的發病率高達1/150（即150個孩子中就有1人患孤獨癥譜系障礙），而在不同國家、種族及社會階層里，發病率均相同。

第一項研究是由麻塞諸塞州綜合醫院的Mark J. Daly博士領導的，這是一個名為孤獨癥協會的多中心隊伍。這項研究發表在本月的新英格蘭醫學雜志。研究報道16號染色體特殊區域的缺失或重復使孤獨癥的患病風險增加了100倍。這種遺傳缺陷在患孤獨癥的兒童中存在，而在他們的父母中卻不存在，說明這是一個發生在受精后的自發突變。這個位點在16p11.2，位于16號染色體的短臂，被稱為遺傳的“熱點”。

2252個至少有一個孤獨癥患者的家庭中，有24人存在這一缺失或重復；而18834名健康對照者中，只有2人存在此區域的缺失或重復。研究者正在識別此區域特異的基因。

第二種缺失最初于2006年在4個安曼派得的孩子中發現。三個獨立的研究者在本月的美國人類遺傳學雜志上發表了他們的研究，他們在更大的樣本中發現了相同的缺失。

他們發現的這個基因被稱作接觸蛋白相關蛋白£2，簡稱CNTNAP2，它編碼一種蛋白質使腦細胞彼此建立聯系。

研究者之一，加州大學洛杉磯分校David Geffen醫學院的Daniel Geschwind 博士說：“這個基因不但使孩子易患孤獨癥，而且還影響與語言有關的腦結構的發育。它提供了一個基因、腦和行為之間的聯系。”

盡管突變可以由父母任何一方遺傳，但從母親獲得該突變遺傳的孩子出現孤獨癥的機率要高20%。

“我們發現一個因素可能存在于每一個孤獨癥孩子，但它本身并不足以致病”，約翰霍普金斯大學醫學院的遺傳學家Aravinda Chakravarti博士說。

劍橋大學的Simon Baron£Cohen教授說：“CNTNP2是一個非常大的基因，它與不典型的腦發育異常包括強迫癥和癲癇存在遺傳關聯。這項研究發現的遺傳變異是在一般人群中的一個常見變異，而在孤獨癥患者中可能更常見，我們需要進一步研究以確定這個SNP對孤獨癥的發病風險有多大”。

在一項早期的研究中，加州大學洛杉磯分校的研究者對洛杉磯孤獨癥遺傳資源交換組織所采集的291個捐贈了血樣的孤獨癥家系的DNA進行了研究。每個家系都有至少一個孤獨癥患者；從未說過話的孩子被除外。研究發現孤獨癥與7號染色體的一個特定區域即7q35有關。

正在做博士后研究的Brett Abrahams博士通過將大腦比作房屋解釋了這一發現的重要性。“我們都知道家中的不同房間功能不同，例如如果一件物品只是出現在廚房，那么它可能與做飯有關；而一件物品僅出現在臥室，那么它可能與睡眠有關”。

“我們發現CNTNAP2在參與高級認知的腦區聚集，這就提示我們它的損害會對腦發育造成不利影響，包括說話和語言”，他說。

第三個意外的發現是，科學家發現在只有男性孤獨癥患兒的家庭，統計學證據是最強的。而在既有孤獨癥男孩也有孤獨癥女孩或只有孤獨癥女孩的家庭，此基因與孤獨癥的關聯要弱一些。

“孤獨癥男孩患病率是女孩的三倍”，加州大學洛杉磯分校的助理教授Maricela Alarcon博士說，“這項發現可能部分解釋了其原因”。

男孩患者與女性患者的比例是3:1，這一比例也出現在注意缺陷、學習障礙和語言障礙的疾病。

“如果能知道CNTNAP2是否也在非孤獨癥患者的語言發育中起作用將是令人感興趣的”，Alarcon博士說，“我們下一步就是要識別更多的特征，例如癲癇或其他癥狀，這將幫助我們找到與孤獨癥有關的其他基因”。

Chakravarti博士說：“CNTNAP2是孤獨癥的一個非常好的候選基因。它編碼的蛋白介導腦細胞之間的相互作用，并且對腦細胞的發育也非常重要?；虻淖儺悤绊戇@些活動導致嚴重后果。”

與此同時，使用語言標準——會說第一個字的年齡，另一個研究組發現CNTNAP2另一區域與孤獨癥有關。

加州大學洛杉磯分校的Geschwind博士與同事發現，一個SNP rs2710102與語言延遲有顯著關聯（P<0.028）。

另一項由耶魯大學的Matthew State博士主持的研究發現，CNTNAP2基因上幾個罕見的突變與孤獨癥有關。

·譯基因組研究學院的Dietrich Stephan博士說：“總之，三項研究都發現了‘明確的證據’表明CNTNAP2與孤獨癥的一個亞型有關”。

Stephan博士說：“現在可以合理地說，具有CNTNAP2基因突變的孤獨癥患者是‘1型孤獨癥’”。

1997年Cure Autism Now組織建立了一個基因庫，目的是推動孤獨癥的遺傳學研究。加州大學洛杉磯分校與他們一起收集了400個孤獨癥家系，稱為孤獨癥遺傳資源交換，它提供了這項孤獨癥基因組計劃中三分之一的臨床資料與樣本。

但是孤獨癥是一個極其復雜的、多因素基因，可能有十多個基因與孤獨癥有關。實際上既往研究表明，人類的每個染色體都與孤獨癥連鎖，因此我們的研究仍需謹慎。

腦研究

正如我在開始時所說，我們現在都知道孤獨癥是一種神經疾病。第一個令人信服地展示孤獨癥是腦部異常的研究，是1985年Margaret Bauman 和Tomas Kemper對一個29歲死于溺水的孤獨癥患者的研究。此后，有許多研究報道了多個不同腦區的異常，但僅有少數研究結果得到重復。

但是最近有一些令人興奮的重要發現。加州大學圣地亞哥分校的Eric Courchesne 和同事發現，那些診斷為孤獨癥的孩子在嬰兒期頭的生長比正常兒童快，后來頭部生長逐漸減慢。幾年前我在澳大利亞見到了Courchesne博士，他似乎非常熱衷于將他的研究進行推廣。他甚至對我說，可能有一天診斷孤獨癥只需用皮尺量量那些有孤獨癥同胞的高危嬰兒的頭圍。但是，其他專家對此卻很懷疑。

匹茲堡大學的Nancy Minshew和同事進行了重要的研究發現，孤獨癥患者的不同腦區之間的連接下降；也就是，大腦不同的區域不能有效地連接。最近在美國的北卡羅來納州研究發現，孤獨癥患者不僅是腦區之間，他們單個腦區的腦細胞之間的連接也缺乏。Wake Forest大學醫學院神經學的助理教授Tony Wilson博士說：“希望這項研究能最終實現孤獨癥的早期診斷和藥物治療。”

使用腦磁波記錄（MEG）的腦成像技術來測量腦電活動，研究者可以實施一種40Hz（每秒的守環數）的聽覺穩態反應測驗。該測驗可以記錄腦磁波的守環數，反映腦細胞在40Hz頻率時的放電情況。

Wilson博士說：“這項測驗可測量腦模擬所聽見的聲音的能力。我們使用這種測驗是因為它能有效記錄患者環路功能的情況。”

一組為10名患孤獨癥的孩子和青少年，另外一組為10名健康者，聽一組持續500毫秒的每隔25毫秒的喀喇音。MEG記錄腦對這項喀喇音的反應。在控制注意和空間過程的右側大腦，兩組間沒有顯著差異；但是在控制語言和邏¼的左側大腦，兩組間卻有很大的不一致。

在大腦左半球的聽覺區，正常組在40Hz刺激開始后200毫秒才有反應；而孤獨癥組在同樣為40Hz頻率的刺激下卻沒有反應。

這些結果對研究者是有意義的。Wilson博士說：“這些證據表明孤獨癥兒童單個腦區的局部腦環路顯著受損。例如，他們傾向于注視人臉的某個部位如鼻子或眼睛，而不是整個人臉。”

這些研究結果也支持以前那些發現兩個或兩個以上腦區功能連接（即長距離連接）受損的研究。這項新研究支持作為整體的網絡受損的觀點，但是也發現長距離連接的下降可能開始于腦區內的局部連接受損。

Wilson博士用視覺為例，解釋了局部和長距離連接的不同。“就視覺而言，某個腦區識別顏色、另一腦區感受運動。在每個腦區內部，腦細胞間的局部連接使不同腦區完成不同的功能。當你看到一個紅色的球飛過房間，這些腦區就開始彼此傳遞信息，將飛的動作和紅色組合在一起，構成球的特征，這就是長距離連接。”

也許最吸引大家注意的有關孤獨癥神經學的研究是鏡像神經元系統。加州大學洛杉磯分校有新的成像研究并在去年5月西雅圖召開的孤獨癥研究國際年會發言，研究發現孤獨癥兒童模仿和移情能力的損害與腦鏡像神經元系統功能失常有關。加州大學洛杉磯分校的科學家展示了孤獨癥孩子不能模仿其他人的表情與鏡像神經元系統活動缺乏之間存在清晰的聯系。

當一個人為一個目標而行動時，鏡像神經元激活。當一個人注視其他人做這個相同的動作時，鏡像神經元也激活。神經科學家認為，這種“鏡像”是神經機制，通過它其他人的行為、意圖和情感可以被自動地了解。

孤獨癥患者不能依靠此系統了解他人。孤獨癥的癥狀包括不同程度的社交、語言和非語言交流、模仿和同情能力的損害。越來越多的證據表明鏡像神經元系統的破壞可能是這些癥狀后面的機制。

“這些結果支持孤獨癥模仿和理解他人感情的能力受損可能是鏡像神經元系統功能失調所致”，加州大學洛杉磯分校的神經科學和人類行為研究所和David Geffen醫學院精神與生物行為科學副教授Mirella Dapretto博士說。

為了記錄鏡像神經元的活動，研究者使用功能磁共振成像（fMRI）技術對12名高功能孤獨癥孩子，進行了觀看和模仿不同表情的面孔（如憤Å、害怕、高興或難過）的研究。在進行fMRI成像前，孩子的模仿行為都用孤獨癥診斷訪談量表（ADI-R）進行了評分。孩子的同情行為用人際反應標準兒童版（IRI）進行評定。

研究者發現，與預料的一樣，“鏡像”區腦活動的水平與兒童自發模擬和同情他人的程度有關。特別需要指出的是，ADI-R中模仿損害癥狀的嚴重程度與位于大腦右側額下回鏡像區的活動呈顯著的負相關。

此外，同情量表的總分與鏡像區和參與情感理解的另兩個腦區（島葉和杏仁核）的活動呈顯著正相關。

Cox說：“簡單地說，孩子越能自發地模仿社會性行為或理解其他人的感情，其右側額下回的鏡像神經元系統的額部活動就越多。相反，這兩個癥狀損害越嚴重，我們所看到的鏡像腦區的活動就越少”。

“重要的是，這些發現提示鏡像神經元系統的異常對模仿行為產生了負影響。由此，導致了孤獨癥患兒一系列的社交性認知和行為受損的負面結果。”。

但是，去年倫敦舉行的小型研討會上Uta Firth教授指出，孤獨癥譜系障礙的鏡像神經元系統的研究也有不一致的結果。Avikainen, Kulomaeki 和 Hari在1999年使用MEG研究運動皮層的興奮性，孤獨癥患者和正常對照在觀察簡單的手部運動時，沒有發現運動皮層興奮性的差異。而且，不同的研究顯示孤獨癥患者鏡像神經元缺乏的區域不同。

Byrd博士說：“只有對于孤獨癥鏡像神經元系統的研究結果趨于一致時，才能說明它對孤獨癥模仿能力受損的特異性”。

一項發表在2007年8月《腦》雜志的研究，第一次報告腦白質體積增加與孤獨癥兒童功能損害存在關聯（白質包括了腦區之間的連接）。

巴爾的摩的肯尼迪Krieger研究所的科學家發現，孤獨癥兒童腦運動區白質體積的增加可預測其運動能力更差。

相反，正常發育的兒童，白質體積的增加可預測其運動能力的進步，在注意缺陷多動綜合征的兒童中也觀察到相似的現象。白質體積增加與功能受損的關系只在孤獨癥患者中發現，可能是孤獨癥腦異常的整體表現，而不僅與運動功能，也與社交能力、溝通能力受損有關。

許多孤獨癥兒童的運動能力都較差。他們通常在基本運動的控制和學習較復雜的運動如騎小三輪車、擺動腿、系鞋帶時較困難；尤其是Asperger的患兒——這點我一會再說。這些高功能的孤獨癥孩子通常在數學方面很出色，而在運動方面如壘球卻截然相反。由于運動功能的評定是可以計量和重現的，所以運動功能比社交和交流行為更好評定。運動癥狀可以作為大腦系統功能異常的指標，與社交和交流方面的癥狀同樣重要。

研究者采用解剖磁共振成像（aMRI）對76名8-12歲的孤獨癥患者進行了檢測。這76名患者中包括20名高功能孤獨癥兒童、36名正常發育的兒童、20名注意缺陷多動障礙（ADHD）的兒童。ADHD兒童也有運動執行和控制方面的損害。

研究發現白質體積的增加和孤獨癥兒童基本運動技能的受損有較強的關聯，提示白質體積增加可能是孤獨癥的一個生物學指標。研究顯示白質體積的增加與運動功能較差的關聯是孤獨癥所特有的，正常發育的兒童和ADHD患兒是沒有這種關聯的。

孤獨癥患者的運動損害，為發育障礙的神經學基礎研究提供了有價值的發現。這對于孤獨癥和其他那些神經基礎還未弄清楚的疾病是非常重要的。記住孤獨癥最一致的神經影像學發現是頭部體積的增加，可能主要是白質體積的增加（白質包括腦區之間的連接）。由于目前缺少白質體積增加與孤獨癥功能關聯的證據，這項研究探討了運動技能與白質體積的關系。

科學家希望在以后運用成像技術如彌散張量成像（DTI），探討腦結構和運動能力的關系。DTI可以提供白質連接的其他信息。今后的研究也將從發育的角度，將這項研究擴展到年齡更小的孩子，來對孤獨癥兒童探討運動能力的獲得和學習方面損害的原因。

此外，包括運動能力學習的大腦系統，對于社交和包括語言的溝通學習方面也是重要的。今后的研究也將探討孤獨癥這些學習能力是如何受損的，為孤獨癥腦研究提供重要線索，并且為最終改善和治療孤獨癥提供有價值的研究發現。

環境因素

我經常被問到這樣的問題：孤獨癥病例是否真的在增加？這種增長是因為未知的環境因素造成的；還是由于孤獨癥作為一個譜系，其診斷標準更加寬泛造成的，抑或是診斷工具的改進造成的？我的答案是，我認為這種增長很大程度上是由于人們對于孤獨癥特征的深入了解，同時，我也感覺到孤獨癥病例也的確在增加，盡管我并不贊同其他人所堅持的這種增加具有流行病學意義。我很愿意提到這一件事：不久前有三個工人到我家去修理不同的東西，他們一個是電工、一個是管工，一個是電視機修理師。當我提到我有一個兒子患有孤獨癥時，他們都告訴我他們也都有孤獨癥的孩子。

是什么造成了孤獨癥患者增加呢？目前研究者們集中于研究環境因素。

美國加利福尼亞大學的科學家最近研究顯示，30年前就被禁用的一種化學物質的殘留物可以造成新生動物腦的異常，這種異常類似于孤獨癥兒童表現出的缺陷。這一研究顯示PCBs（聚氯聯二苯）可以造成腦聽覺皮層受損，與孤獨癥兒童腦的缺陷部位一致。

舊金山大學的研究顯示，老鼠在孕期和哺乳期暴露于低水平PCBs，可以造成聽覺皮層破壞，功能失常。聽覺皮層控制腦對聲音的處理和加工過程，是言語發育的基礎。

加利福尼亞大學（舊金山）的神經科學家Michael M. Merzenich醫生，說：“這是一個紅色警報，必須盡快對這種化學物質對人群的影響進行研究。”最新研究顯示當動物暴露于相當于高危人群對PCBs的暴露量時，腦的發育就會出現偏差。

去年，兩個國際知名的環境科學家在醫學期刊上報道工業化學物品可能導致學習困難的靜默流行。哈佛大學的公共衛生學院Philippe Grandjean博士和Mount Sinai 醫學院的Philip J. Landrigan博士檢測出202種化學物質（包括PCBs和汞）對孤獨癥、注意缺陷多動障礙以及其他神經障礙的發病有影響，他們也在呼吁更多的人群的研究。

PCBs是什么？它是一種在世界范圍內曾經被廣泛應用的化學物質，它們的應用在70年代達到頂峰，絕大多數用作大型電器的絕緣液體。盡管1977年在美國開始禁用，它們依然位列全球最普遍污染物之中，因為他們已經開始在全球范圍內蔓延并且進入食物鏈，因此很難與該物質絕緣。

經常食用被污染水域的魚類的地區，包括Hudson River，五大湖、舊金山灣的人群里，污染物在人們體內聚集度最高。

許多科學家認為有確切的證據顯示PCBs對兒童大腦的損害超過了其他五種工業化學物質。一項1990年的研究報道顯示，在北美五大湖區域的兒童在母孕期暴露于高PCBs水平，會損害認知發育，導致運動機能和短期記憶受損。

最新研究顯示，PCBs與影響孤獨癥某一方面的腦區相關聯。作者之一，加利福尼亞大學Davis M.I.N.D I研究所的孤獨癥研究者，兒童環境衛生與疾病預防中心主任，Isaac N. Pessah教授說：“沒有理由否認PCBs在人體內不導致同樣的聽覺皮層錯誤連接的結果，盡管并不是在所有兒童中都如此。由于這一機制的作用，使得某些群體的孩子具有易感性。”

科學家們比較了在母孕期和哺乳期暴露于單一類型PCB的小鼠的聽覺皮層和神經信號。PCBs造成的最嚴重的損害是，大腦對抑制或者觸發聲音反應的信號傳遞異常。大腦對聲音反應的學習和改變能力也被削弱。

科學家認為孤獨癥兒童存在上述信號失調。他們對聲音和其他知覺的反應不同于常人，其溝通和言語技能也明顯受損。

Merzenich博士說到：“動物能聽到，但是他們的大腦表述聽到的內容是十分混亂的”。研究者們呼吁更多的人群研究以探討高度暴露的母親母乳喂養的孩子是否也有相似的效應，特別是那些擁有發育障礙家族史的孩子。

他們不能確定損害發生在產前還是在哺乳期。但研究者普遍認為母乳喂養利大于弊。

在各種發育障礙的孩子中，包括言語缺陷和孤獨癥的孩子，都存在聽力皮層對聲音的反應異常。一些科學家認為，這是最基本的狀況。

盡管科學家們強調他們的發現并不能說明毒素導致發育障礙，但考慮到它對幼鼠的嚴重影響以及PCB以及相關化學物質在環境中存在的普遍性，還是應該引起嚴重關切。

發育障礙具有很強的遺傳成分，許多科學家，包括PCB研究的作者，認為在一些情況下，這種疾病可能是內在的遺傳性的基因突變與環境因素相互作用的結果。

Merzenich博士是研究學習與記憶的神經基礎和發育障礙的神經起源的先驅者，說到“我們了解到一些環境因素作用于胎兒和嬰兒大腦早期發育史，人們已經開始致力于研究各種可能因素。我相信環境毒素，包括我們檢測到的化學物質，是非常好的候選因素。”

去年7月30日出版的，加州的衛生官員主持的研究發現，居住在加州使用有機氯殺蟲劑的農場附近的女性，更可能生育孤獨癥孩子。

29位附近地段生活的婦女中后代孤獨癥患病率極其高，表明在懷孕期間暴露于殺蟲劑可能是個因素。但是官方科學家警示說他們的發現是十分初步的，因為他們選取的婦女和孩子的數量都太少，而且也缺乏其他研究證據支持。

加利福尼亞公共健康部門的主任，Mark Horton博士，說到“我們想強調這是一個探索性的研究”“我們已經發現十分初步的數據，可能有一些相關聯系。我們并不認為孕期暴露于殺蟲劑和孤獨癥存在因果關系”。

這兩種被提到的殺蟲劑都是在50年代被發展并應用于殺滅螨蟲，這種螨蟲最初出現在棉花上和一些蔬菜和谷物上。近年來它們的產量已經大幅減少。

評估三年內的出生記錄和殺蟲劑數量，公共健康機構的科學家們研究了500米或者547英寸范圍內，孕期前三個月經歷過噴灑有機氯殺蟲劑的中央谷的女性們。研究顯示，其中8個（28%）擁有孤獨癥的孩子。這一比例是不在附近居住的母親的6倍。

Susan Kegley，北美殺蟲劑法案的高級科學家，以舊金山為基礎的促進小組，認為這一報道證實了在一些國家已經禁止使用的硫丹和氯苯三氯乙醇對人體有害。

Kegley說到：“這是第一篇研究殺蟲劑增加某種疾病患病率的研究，特別是孤獨癥。這一發現十分有力。較之對照組，暴露組具有6倍的風險。這樣的研究永遠不會嫌多。”

她補充到，盡管僅有少數兒童樣本涉及其中，“但它足以喚起人們的注意。”

科學家們收集了在薩克拉門托與San Joaquin河谷等19個縣出生的近300,000兒童的數據。在這些兒童中，有436人患有孤獨癥?？茖W家們比較了孕期居住地和詳細的數百種殺蟲劑使用區域的數據。

大部分剎蟲劑使用區域，并沒有發現異常的孤獨癥病例數目，除外一種名為有機氯的化合物。絕大部分，包括DDT，數十年前就已經被禁止使用，因為它們會在環境中累積。僅有氯苯三氯乙醇和硫丹仍在繼續使用。母親生活區域距離這些區域越近，孩子孤獨癥患病率越高，同時患病率隨著距離增加而減少。

并沒有其他的人體和動物實驗證明這兩種化學物質能夠導致孤獨癥。但是這兩種物質在動物實驗中都會影響神經系統和大腦，同時造成再生效應，改變激素水平。另外，氯苯三氯乙醇可能是一種人體致癌物。

科學家們總結到“妊娠期暴露于有機氯殺蟲劑和孤獨譜系障礙之間的可能聯系還有待于進一步研究。”

目前，這兩種殺蟲劑的應用較發現其和孤獨癥可能存在聯系的年代大大減少了。因此，母親孕期暴露的可能性大大減少了。

氯苯三氯乙醇廣泛的應用于棉花、桔子、豆子和核桃的種植之中。硫丹主要用于番茄、萵苣、苜蓿和棉花的種植之中。

意大利科學家報道，在2005年，殺蟲劑作為有機磷酸鹽可以引起神經系統改變，從而導致孤獨癥。

關于疫苗的辯論

我必須談到關于疫苗和孤獨癥關系的爭論。這開始于1998年，The Lancet發表了一篇文章，作者是英國胃腸病學家，Andrew Wakefield博士，他提出了孤獨癥、MMR三聯疫苗（麻疹、腮腺炎、風疹）以及一種特殊的腸道疾病相互關聯，并命名為“孤獨癥小腸結腸炎”。盡管全球眾多后續研究都拒絕接受這種關聯，許多Wakefield博士的同仁也開始反對最初的發現，1998年的文章引起了世界范圍內父母拒絕為孩子注射疫苗，或者放棄三聯疫苗改為單個分別注射，引起了令人恐慌的MMR注射免疫下降，并且達到了推薦免疫率之下。人們擔心這可能造成風疹大面積暴發。

我自己并沒有發現科學證據證明MMR疫苗和孤獨癥之間的任何聯系。但是反疫苗運動發起者聲稱另外的物質，硫柳汞，一種富含水銀防腐劑，并沒有應用到MMR疫苗工作中，可能會導致孤獨癥流行。再次強調，這些證據（疫苗注射與孤獨癥并無關連）是足以令人信服的。硫柳汞已經不再應用于絕大多數疫苗，同時孤獨癥的患病率依然持續增加。也顯示了兩者并沒有相關性。

許多科學家已經開始將用于疫苗研究的資金撤出。Daniel Geschwind博士，洛杉磯加利福尼亞大大學David Geffen 醫學院的神經病學家，說現在關注點應該放在導致孤獨癥的可能的遺傳連接上來。

其他最新理論

讓我們了解其它一些新近的理論。劍橋大學的Simon Baron-Cohen教授和他的團隊已經開始一項關于兒童行為改變的長期研究，它們發現兒童的孤獨癥樣行為和他們在母體內接受的睪酮的水平有關。

研究結果支持了這樣的理論假設：胎兒腦在母體子宮內發育期間的神經變化使某些兒童對孤獨癥易感，孤獨癥是“極端男性大腦”的結果。

去年9月。Baron-Cohen說到“我們了解到胎兒睪酮和所謂的兒童早期社交發展相關，但是我們在此之前并沒有注意到所謂的孤獨癥特點。”

他的團隊研究了出生于1999年的235名孩子。孩子出生之前，由于母親需要鑒定孩子是否有患唐氏綜合征的可能，進行了醫學羊膜穿刺，這是一種由醫生抽取胎兒周圍羊水的簡單操作，研究者們可從中測量母體子宮中睪酮的含量。

目前，孩子們已經8歲，研究者對孩子的父母進行詢問，以了解孩子們的孤獨癥特征水平——例如孩子是否喜歡獨自玩耍，是否擅長記憶數字模式(如車牌號和電話號碼)。這些數據得分叫做孤獨癥譜系商或者AQ.

孩子們并沒有孤獨癥，但是問題測量的人格特征顯示的是通常在極端孤獨癥樣的孩子里最常見的。

所以團隊給孩子們進行計算機測試，包括發現嵌入屏幕的隱藏的數字。孤獨癥兒童通?？梢酝瓿傻姆浅：?。研究發現母體子宮內睪酮水平和孩子的測試完成水平以及AQ密切相關。

研究結果與下述觀點一致：睪酮能夠促進大腦向孤獨癥方向發展，孤獨癥明顯的顯示出“極端男性的大腦”。

Baron-Cohen認為，總的說來，女性傾向于更好的移情，而男性傾向于更好的分類——意味著他們能夠更好的理解和處理機械物體。

Baron-Cohen說到：“孤獨癥孩子似乎擁有一個夸大了的男性特征，因為他們對數字等系統顯示出濃厚的興趣，而難于體會感情。” 對12、18、48月齡的孩子進行的測試顯示出母體內睪酮水平高的孩子社交能力較差。

盡管所有孩子均發育正常，胎兒期具有高水平睪酮的男孩和女孩明顯的具有大量的孤獨癥特點，例如在生日聚會上愿意獨自玩耍；數字記憶力強，如車牌號碼。

大約20%的孤獨癥特征性的變量看起來與胎兒睪酮水平相匹配，其余的則可能為遺傳和環境因素所導致。

在先前的研究中，同組12月齡的孩子，具有高胎兒睪酮水平的孩子和父母目光對視更少，注視其他人面孔更少。在18月齡組，具有高胎兒睪酮水平的孩子詞匯量少于低胎兒睪酮水平的孩子。

Baron-Cohen教授認為這一結果并不能證實雄性激素和孤獨癥特點之間的因果關系，兩者可能都有其他的原因。他還強調他的團隊并沒有檢測孤獨癥兒童，僅僅是正常人群中的孤獨癥特點。

那么Simon Baron-Cohen睪酮研究的現實意義是什么？值得注意的是，即使這項研究最終提出睪酮是孤獨癥發病因素之一，要對此改變什么也不可能甚至也不合倫理。既往的研究顯示睪酮水平大部分取決于兒童的基因。研究者們并不知道哪一個環境因素的作用比較重要。

Baron-Cohen教授說到：“有一種十分具有爭議的爭論，孤獨癥是否應該僅僅被視為像左利手一樣發育的不典型情況，而并不需要治療”。在他的觀念中，“孤獨癥僅僅需要識別出來進行教育方面的支持，而不需要治療和根除。”

在此，我沒有時間詳細介紹這種爭論，而且它在某些程度上并不是研究發現的直接結果?；蛟S我們在演講之后能夠更深入地探討。不過在現實社會中，出現了越來越多的孤獨癥正名運動，特別是在美國和英國，他們似乎并不情愿他們的“孤獨癥”被治療，因為他們認為這種障礙恰恰是他們身份的認同。世界知名的女性孤獨癥患者，Temple Grandin，在全球范圍內設計?；?，她甚至為演員John Wayne設計了一個農場，最近告訴我說，如果沒有孤獨癥患者存在，許多世界上最偉大的發明都將不復存在。

許多最近的研究顯示父母雙方的年齡可以增加兒童孤獨癥的患病風險。在幾個研究中（并不是全部研究）認為高齡母親和孤獨癥風險相關。對于父親年齡的作用研究較少，父母高齡和生育損害相關聯，包括流產、自身免疫系統疾病、精神分裂癥以及其它神經精神疾病。

最近的一項研究顯示年齡超過40歲的父親生育孤獨癥兒童的可能性更大。Lisa Kroen博士，一位精神病學家，說到：進一步的研究需要集中于區分與高齡父親相關聯的遺傳因素和環境因素。

與孤獨癥有關的疾病

另外一個富有成效的領域在于探討已知的或被認為與孤獨癥有關連的相關障礙。最近有一個令人振奮的進展：加利福尼亞大學Irvine的科學家們發現如何逆轉脆性x染色體綜合征中表現的學習和記憶問題，這些問題在遺傳性精神缺陷中普遍存在。1982年首次報道了脆性x染色體綜合征和孤獨癥的聯系。盡管大部分脆性x染色體綜合征患兒對社交感興趣這一點不滿足孤獨癥診斷標準，研究人員估計，在世界各地，至少有15%脆性x染色體綜合征的患兒同時也患有孤獨癥，數據差異主要因為孤獨癥的診斷標準變異很大，診斷工具不斷更新。

去年，神經病學家Julie Lauterborn博士和他的同事發現脆性x染色體綜合征相關的基因突變如何阻斷腦細胞把新近記憶鎖定到長久記憶。這一基因被稱為脆性X綜合征精神發育遲滯1（Fmr1），脆性X染色體綜合征的患者這一基因被關閉。這一基因突變擾亂了記憶形成所需的細胞進程。

研究人員發現，通過增加海馬部位的腦源性神經營養因子(BNDF)蛋白，脆性X染色體綜合征測試小鼠的記憶形成能力可以完全恢復。這一發現提示通過治療改善脆性X染色體綜合征學習和記憶能力的可能性。

Lauterborn說到“盡管這一發現并沒有提出一個確切的治療脆性X染色體綜合征的方法，但是它為治療學習與記憶缺陷提供了科學依據。”

一些孤獨譜系障礙的癥狀，如Rett綜合征，能被蘇格蘭科學家的下述研究所逆轉。

Rett綜合征可以使兒童被束縛在輪椅中，不能言語，且遭受呼吸困難的痛苦，到目前也被認為是一種不能治療的神經疾病。但是專家目前已經能通過激活某些基因讓小鼠的癥狀消失。

一項格拉斯哥大學和愛丁堡大學合作的研究集中于MECP2基因所表現的行為，MECP2基因導致Rett綜合征的發生。研究發現，在初生時該基因被關閉的小鼠，當該基因被激活時，呼吸和運動困難等癥狀便停止了。在一個持續超過四周的觀察期，小鼠和其健康同類沒有顯著性的差別。

這一發現推動了Rett綜合征治療的進展，Rett綜合征主要影響女孩子。進一步的研究結果也可能會應用于孤獨譜系障礙之中。

盡管Rett綜合征從出生時就存在，但在出生后第二年開始明顯。據信是第二位的導致嚴重而深刻的女孩學習能力喪失的常見致病因素。Rett綜合征是孤獨譜系障礙中軀體殘疾最嚴重的。女孩在出生時健康，但是當錯位基因不知何故發生突變時，言語和正?；顒幽芰獾狡茐?。一個典型的手勢是不停的擰絞，而不能從事任何其他活動。許多孩子不能行走，他們都有一種腿部僵硬的步態。癥狀通常在6至18個月的時候出現。病人能夠生活至成年，而大多數在成年之前死于各種感染性疾病。

可能的治療方案，從目前的研究推測，是用一種激活的正常版本的基因覆蓋突變的基因版本?；蛘?，治療也可以集中于應用藥物抑制MECP2突變基因的單蛋白質表達。問題是基因轉換是否能夠修復神經功能。最初的基因轉換試驗造成受試小鼠半數死亡，似乎死于細胞中MECP2蛋白過剩。因此科學家再次重復試驗，試驗中逐漸增加基因活性，除了一只小鼠之外其它小鼠全部存活。視頻顯示治療后的小鼠們像正常同類一樣行動自如。

Zoghbi 博士說，專家們認為，基因治療是一個長遠的目標。比較實際的可能是找到MECP2還控制哪些基因，以及如何應用藥物防止惡化的結局。

對突變的研究發現了其他一些罕見遺傳疾病，Cornelia de Lange綜合征，基因研究者們已經發現了一條全新的生物學途徑，能在人類發育過程中起到廣泛的作用，特別是對精神發育遲滯和孤獨癥患者。

一個國際研究團隊證實了兩個基因與Cornelia de Lange綜合征有關，Cornelia de Lange綜合征是一種多系統基因疾病，兒童中發病率約為十萬分之一。這一疾病分為輕型和嚴重型等不同類型，但是典型癥狀包括精神發育遲滯，生長發育受損、心臟缺損、喂養問題、上肢殘疾和具有典型的面部特征。

在最新的研究中表明，有兩個基因的突變導致精神發育遲滯，但是沒有突出的面部特征和肢體殘缺，如缺少雙手、手指，這些都是CdLS.綜合征的標志?；蛟谠缙诎l育中起到了重要作用，突變則會導致大腦異常情況的發生。

費城兒童醫院Ian Krantz醫生說到:“我們的工作證實，精神發育遲滯患者的某一亞型可能存在這些基因突變，但是并沒有普遍表現出例如Cornelia de Lange綜合征之類的疾病的一些典型癥狀。”他又補充道：“這一發現將會改進Cornelia de Lange綜合征的診斷標準”,“同時可以開啟一個探索更廣范圍內腦發育異常人群的遺傳機制的途徑，對精神發育遲滯和孤獨癥群體的研究也同樣適用。”

早期診斷的問題

由于許多專家認為早期教育干預對于孤獨癥兒童十分必要，全球范圍內許多研究人員都在探討如何早期診斷孤獨癥。

去年，Kennedy Krieger 研究所（巴爾的摩，馬里蘭州）的研究人員主張孤獨癥能夠在一歲左右被診斷出來，這是目前最早的診斷孤獨癥的年齡。

這一研究評估孤獨譜系障礙患兒14至36個月時的社會和溝通發育情況，有大約半數的孤獨癥患兒可以在一歲左右被診斷出來。其余一半患兒診斷時間較晚，他們的發育情況與在一歲時診斷出孤獨癥的患兒極為不同。

正如我曾經提到的，早期診斷可以實現早期干預，可以幫助孤獨癥患兒最大程度的發揮他們全部的潛能。

通過反復的觀察和應用標準化的測試，研究人員首次證實，孤獨譜系障礙可以在14個月齡時顯示出社會、溝通和游戲發展的損害。多種征象表明這些發育損害可以同時在孤獨癥兒童中出現。

Rebecca Landa博士是Kennedy Krieger孤獨癥及相關障礙中心的主任，該研究的領導者，他以及他的同事證實下述發育損害的征象值得父母和兒科醫生特別關注：

發育異常的癥狀可以提示孤獨癥

—與別人交流的異常：正常兒童在尋求幫助如打開裝著吹泡泡液的罐子時，多使用手勢、發聲，同時伴有眼神接觸；患孤獨癥譜系障礙的兒童卻沒有這些表現，他們試圖自己打開或大吵大鬧，通常不看身邊的人。

—與他人分享經歷方面的異常：患孤獨癥譜系障礙的孩子很少注意其他人所注意的事物。因此孤獨癥的孩子忽略了能與他人分享經歷的那些線索，并且失去了學習以及與別人就感興趣的話題進行交流的機會。例如，如果父母在看房間中的一個毛絨玩具，孤獨癥的孩子不能跟隨父母的目光去看同樣的東西。相反，正常發育的孩子能夠觀察到父母目光的轉移，也能看相同的物體，并能和父母對共同注意的物體進行交流。這樣孩子就有許多機會學習新的詞語和玩具的新玩法，同時與父母一起有一種感情上滿意的體驗。

—對玩具不尋常的玩法：孤獨癥孩子玩玩具時往往不是常見的玩法，如拿起玩具刀叉假裝用它吃東西，他們會把叉子拿起又扔下、用叉子敲桌子、或采用其他不尋常的玩法。

£用于溝通的聲音、詞匯和手勢顯著地減少：與正常發育的兒童相比，孤獨癥兒童用于與他人交流的發聲、詞匯和手勢明顯減少。

Landa博士說到“對于一個初學走路的孤獨癥患兒，單一的有限的環境，例如他們看到一個喜歡的玩具，或者當他們被拋到空中時，會引起短暫的社會互動。在如此早的年齡發現這些是令人激動的事情，因為此時干預對發育可能有著巨大影響，它給了我們一個早期診斷的機會”。

她的研究顯示孤獨癥可能是一種進展性障礙，在14-24月齡期間被發現或表現出來。一些患兒在14個月時僅顯示出輕微的遲滯，可能會進一步被診斷為孤獨譜系障礙。Landa博士和她的同事們觀察到早期診斷的孤獨癥兒童與較晚診斷的孤獨癥兒童相比較，其發育過程有顯著的差異。

如果父母懷疑孩子在發育中有不對勁的地方，或者孩子喪失了早年習得的技能，他們應該告訴兒科醫生或者其他的發育專家。本研究和其它孤獨癥研究都提示，采取“觀望”的方法，經常被推薦給相關家屬，會導致錯過在這一時間段內早期干預的機會。

Gary Goldstein博士，Kennedy Krieger Institute的主席和首席執行官，說到“最令人興奮的是孤獨癥診斷方面有了重要的進步，早期干預研究讓我們相信，給更小的孩子提供這種干預是最廉價和最有效的。如果一個孩子到5或者6歲還沒有被診斷的話，對孩子早期干預獲得最大潛能的改變是一個巨大的損失。”