Nature、Science多篇文章聚焦自閉癥

　　摘要： 自閉癥（autism），又稱孤獨癥，是一種廣泛性發展障礙，以嚴重的、廣泛的社會相互影響和溝通技能的損害以及刻板的行為、興趣和活動為特征的精神疾病。近期Nature,Science 子刊等國際頂級雜志接連發表多篇文章，解析了自閉癥相關的分子及信號機制。

　　自閉癥（autism），又稱孤獨癥，是一種廣泛性發展障礙，以嚴重的、廣泛的社會相互影響和溝通技能的損害以及刻板的行為、興趣和活動為特征的精神疾病。自閉癥在美國的發病率為萬分之14.9。根據全世界的統計，自閉癥的發病率大約為萬分之五，以中國目前現有的總人口數量來估計，有五十萬左右的自閉癥。目前科學家們對于自閉癥的病因仍然未知，很多研究人員懷疑自閉癥是由基因控制，再由環境因素觸發。近期Nature,Science 子刊等國際頂級雜志接連發表多篇文章，解析了自閉癥相關的分子及信號機制。

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　　Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature 28 April 2011(DOI: doi:10.1038/nature09965)

　　來自美國杜克大學、葡萄牙科英布拉大學、麻省理工學院及博德研究所（Broad Institute）等多家機構的研究人員在新研究中證實突觸后蛋白SHANK3在正常的神經連接發育中起關鍵性的作用，Shank3基因突變可導致小鼠出現自閉癥樣行為及紋狀體異常。相關研究論文發表在最新一期的《自然》（Nature）雜志上。

　　在這篇文章中，研究人員發現Shank3 被刪除的小鼠表現出幾個自閉癥特征，包括社會行為缺陷以及異常紋狀體突觸和異常皮質-紋狀體回路。這些發現表明Shank3 在神經連接中起關鍵作用，并且為它在與自閉癥相似的行為中可能發揮的功能提供了一個機制。這是科學家們第一次獲得Shank3突變與自閉癥樣行為相關的直接證據。

　　Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology. Nature 25 May 2011 (doi: 10.1038/nature10110)

　　盡管自閉癥有高度遺傳性，但在遺傳上卻是非常異質性的。這便提出一個問題：是“自閉癥系列障礙” (ASD)有很多不同病理，還是在大多數病例中有很多遺傳原因都集中在了有可能作為治療目標的少數幾個生物通道上？

　　在這篇文章中，研究人員利用轉錄組和“基因共表達網絡分析”所做的一項研究表明，事實屬于后一種情況，即“融合模型”是正確的。一般分額葉皮層和顳葉皮層的基因表達模式在ASD腦中要不明顯得多，與自閉癥有關的“共表達基因”的特定拼接異常和模塊對于以前已經識別出的基因關聯信號來說有所增加。這表明，轉錄和拼接失調是這種疾病中神經功能失常的內在機制。

　　Sakai, Y. et al. Protein interactome reveals converging molecular pathways among autism disorders. Sci. Trans. Med. 3, 86ra49 (2011)

　　一項新的研究顯示，自閉癥患者腦中的分子通路與脆性X綜合癥、安格曼綜合癥及瑞特綜合征等相關疾病密切相關而且共有某些關鍵性的蛋白質。這些發現也許能夠作為發現更多的自閉癥基因的一個平臺。

　　典型的自閉癥是以三個主要的特點作為特征的：語言及溝通能力的喪失、社交行為能力受損及重復性的動作。在相關的或稱癥候群性的自閉癥中，這些特征是一個大得多的癥狀組群的一部份。癥候群性自閉癥常?？杀蛔匪葜烈粋€單一的基因，但研究人員一直難以查明經典自閉癥的遺傳學基礎。

　　為了找到作為經典自閉癥和癥候群性自閉癥共同基礎的共有的分子通路，Huda Zogbhi及其同事應用編碼人類蛋白質的DNA序列庫繪制了數千個蛋白-蛋白間的相互作用圖。用已知的自閉癥相關性蛋白作為釣餌，研究人員在DNA庫中進行垂釣以吸引其伙伴蛋白。他們發現了大約500種與自閉癥相關性蛋白有相互作用的蛋白質。換言之，研究人員顯示，所有自身與自閉癥有關聯的蛋白都會通過共有伙伴蛋白而以某種方式聯系在一起。該研究團隊的蛋白-蛋白相互作用圖凸顯了非常緊密地連接的蛋白質；例如那些已知的在脆性X綜合癥中發生突變的蛋白。他們的相互作用圖還顯示，2種與經典自閉癥相關的蛋白（SHANK3 和 TSC1）會發生相互作用并共有21個共同的伙伴蛋白。

　　這一新的作用圖是朝著揭示可作為藥物標靶以治療數種不同形式自閉癥的通路所邁出的早期的一步。