影響兒童心理行為的因素十三

遺傳咨詢

　　遺傳咨詢（genetic counseling）是通過咨詢醫生（counselor）與咨詢者（counselee）共同商討咨詢者提出的各種遺傳學問題和在醫生指導幫助下合理解決這些問題的全過程。在這一過程中，需要解答遺傳患者或其親屬提出的有關遺傳病病因、遺傳方式、診斷、預防、治療、預后等問題，估計親屬或再生育時該病的再發風險（率）（recurrent risk ）或患病風險，提出可以選擇的各種處理方案，供咨詢者作決策的參考。
　　
　　遺傳咨詢是在一個家庭范圍內預防嚴重遺傳病患兒出生最有效的程序。通過廣泛開展遺傳咨詢，配合有效的產前診斷和選擇性流產的措施，就能降低遺傳發病率，從而減輕家庭和社會的精神負擔和經濟負擔，從根本上改善社會人口素質，因而是我國目前一項十分重要而急需開展的工作。
　　
　　第一節 如何開展遺傳咨詢
　　
　　一、遺傳咨詢過程
　　
　　遺傳咨詢的全過程是復雜的。一般不是一次咨詢可以解決全部問題，而往往需要通過多次反復的咨詢，才能回答咨詢者提出的有關遺傳病診斷、再發風險、預后和治療等各種問題，并對處理方法作出抉擇。有時還需要對咨詢者進行隨訪（隨訪咨詢），以了解咨詢效果，改進工作。為了擴大遺傳病的治療效果，甚至需要對其更多的家庭成員和親屬進行了解和防治該種遺傳病的宣傳教育，以達到在更大范圍內防治該病的目的。這種遺傳咨詢又稱為擴大的家庭遺傳咨詢。在某些遺傳病的高發地區，結合遺傳病及其攜帶者的篩查，將能接受更為廣泛的咨詢，這也是一種擴大了的遺傳咨詢。
　　
　　二、遺傳咨詢門診
　　
　　遺傳咨詢一般是在醫院的門診進行，即建立一般遺傳咨詢門診或?？七z傳咨詢門診（如優生門診、神經科遺傳咨詢門診、眼科遺傳咨詢門診等）。建立遺傳咨詢門診的先決條件是：
　　
　　1．要有合格的遺傳咨詢醫師 這類醫生需要具有良好的道德素質（對咨詢者要熱心，回答問題要有耐心，對患者要有同情心，對工作要有責任心），應對醫學遺傳學理論有全面和較深入的了解，對輔助診斷手段及實驗室檢測結果要能正確地判斷，并能對各種遺傳的風險作出恰當的估計。醫生最好還能對心理學有所認識，這個要求是相當高的。鑒于目前我國醫學遺傳教學尚未在高等醫學院校普及，以及現職臨床醫師普遍缺乏遺傳學的基礎的知識，因而近期一種可行的辦法是臨床醫師與醫學遺傳學專業人員聯合開展遺傳咨詢門診工作。實踐證明，他們通過相互學習，取長補短，確能有效的解決遺傳咨詢等醫學院校醫學遺傳課程的教學以及挑選一批現職醫師進行醫學遺傳理論知識的培訓，將可以訓練出一批合格的遺傳咨詢醫生。
　　
　　2.要有一定條件的實驗室及輔助性檢查手段，正確的診斷是進行有效遺傳咨詢的關鍵。實驗室除一般醫院常規化驗外，還應有細胞遺傳學、生化遺傳學及分子遺傳學等方面的檢測。輔助性檢查手段包括X線、超聲診斷、心電圖、腦電圖、肌電圖、各種內窺鏡、造影技術、斷層掃描等。
　　
　　3．要有各種輔助工作基礎 例如病案的登記，特別是婚姻史、生育史、家族史（包括繪制系譜圖）的記錄和管理；產前診斷必要的絨毛、羊水、胎血采集技術的配合；以及處理階段所需的避孕、流產、絕育、人工授精等手段。在目前我國的現實條件下，設立縣、市、省三級遺傳咨詢網，分別解決不同層次的問題比較可行。為了解決某些罕見疾病的診斷和產前診斷，還可以進行省、市、自治區之間的交流與合作。
　　
　　三、遺傳咨詢程序
　　
　　咨詢者除一般性咨詢外，主要提出的問題是：①所患疾病是否遺傳??？②這種病有無治療方法，預后如何？③對后代有無影響？這類問題的解決可循下列程序：
　　
　　1．認真填寫病歷 填寫詳細的按遺傳病歷需要而印制的咨詢病歷，并妥為保存，備后續咨詢用。
　　
　　2．對患者作必要的體檢 根據患者的癥狀和體征，建議患者作進一步的輔助性檢查及必要的實驗室檢查（包括染色體、生化學以及基因分析），但不是每一個患者都要做每一項檢查，檢查項目應有針對性。有時這類檢查還需擴展到其一級親屬，特別是其父母。一般需要在第二次甚至第三次咨詢時才能根據病史、家族史、臨床表現及實驗室和輔助性檢查結果作出初步診斷。在判定是否遺傳病或是哪種遺傳病時應注意：①與后天因素引起的先天性疾病區別，這時往往要細查生產史（有無產傷、嬰兒窒息等）及妊娠期有無接觸過射線及有毒化學物質及藥物？②無家族史不能排除遺傳病，一方面是因為隱性遺傳病往往追溯不到家族史，另一方面也有可能患者為自然突變的受累者；③有些遺傳病是遲發的，甚至幾十歲才發病，對這些尚未充分有臨床現者，不應倉促判定為非遺傳??；④對那些因某種原因而有意隱瞞病史者，醫生若有覺察后，應有耐心地做充分的教育說服工作，以期獲得正確的診斷。
　　
　　3．對再發風險作出估計 由于部分遺傳病是致殘的、致愚的，甚至是致死的，故應對那些要求生育第二胎的咨詢者作出再發風險的估計（估計方法詳第二節）。
　　
　　4．與咨詢者商討對策 包括勸阻結婚、避孕、絕育、人工流產、人工授精、產前診斷、積極治療改善癥狀等措施。此時應特別強調咨詢醫生只提出可供咨詢者選擇的若干方案，并陳述各種方案的優缺點，讓咨詢者本人作出抉擇，而醫生不應代替咨詢者作出決定。這是因為在處理方法上往往存在多種選擇，各有利弊，而這種選擇又必須適應社會、家庭及個人的不同要求。如果醫生將某種方法強加于人，必然會引起不愉快的后果。但對于我國婚姻法及優生法規中帶有強制性的條例，咨詢醫生應說服咨詢者按國家有關規定執行。
　　
　　5．隨訪和擴大咨詢 為了確證咨詢者提供信息可靠性，觀察遺傳咨詢的效果和總結經驗教訓，有時需要對咨詢者進行隨訪，以便改進工作。如果從全社會或本地區降低遺傳病發病率的目標出發，咨詢醫生還應主動追溯家屬中其他成員是否患有該病，特別是查明家屬中攜帶者，這樣可以擴大預防效果。但由于受“家丑不可外揚”的思想束縛，或涉及今后“談婚論嫁”的困難，咨詢者或家屬往往采取不合作的態度，這時需要付出極大的耐心做說服教育工作，才能收到應有的效果。

再發風險估計

　　再發風險（率）又稱為復發風險（率）是指曾生育桲一個或幾個遺傳病患兒，再生育該病患兒的概率（機會）?，F在這一概念已經擴大到凡有信息可導致一對夫婦生育患兒（包括第一胎）的概率，但這一情況稱患病風險較適當。
　　
　　再發風險一般用百分率（％）或比例（1／2，1／4……）來表示。風險率高低是相對的。一般認為10％以上屬高風險，5％－10％為中度風險，5％以下為低風險。也有人以10％劃界，認為10％以下都屬低風險。遺傳病風險率的提法往往對咨詢者造成不同的心理效應。例如一40歲的婦女來咨詢生育先天愚型患兒的機會。如果你告訴她是1％，她會認為很安全，風險??；但如果你的回答是，比年輕婦女高10倍，她就會同意不再生育或愿意進行產前診斷。染色體病及基因病再發風險的估計已在有關章節中提到，本章將會舉例說明。這里先著重介紹單基因病再發風險的估計法。
　　
　　1．單基因病的基因型已推定者，再發風險孟德爾定律推算。即常染色體顯性遺傳病再發風險為1／2（或50％），因絕大多數患者是顯性基因的雜合子；常染色體隱性遺傳病為1／4（或25％）；X連鎖隱性遺傳病時，若母親為攜帶者，男孩患病概率為1／2（或50％），女孩將有1／2概率為雜合子；父親若為患者，女孩全部為雜合子，男孩全部正常。當然如雙方都攜帶此致病基因，后代患病風險大增。
　　
　　2．如果雙方或一方的基因型未知，這時則要利用家系資料或其他有關數據，用逆概率定律（Bayes定律）來推算。例如一位女性，她母親是甲型血友病攜帶者，她本人為本病攜帶者的概率為1／2（即基因型未能確定）；如果她是攜帶者，她生男孩患病概率為1／2；如果她不是攜帶者，她生育男孩將完全正常。反過來說，如果她已生育3個正常男孩，這表明也不是攜帶者的可能性大（>1/2）,她是攜帶者的可能性減小(<1/2),這時究竟她本人是攜帶者的概率是多少,就需要用Bayes定律來推算.具體計算方法將在下面例子中提到。
　　
　　(1)常染色體顯性遺傳:在一般情況下,常染色體顯性遺傳病的再發風險為1/2,即使已生育一個或多個患兒,再發風險仍為1/2,但在下列情況下這一概率會有變動.
　　
　　1)遲發顯性:顯性癥狀要在若干年后才表現.例如慢性進行性舞蹈病(Huntingtons chorea,Hc)是一種常染色體顯性遺傳病，攜帶此基因的雜合子一般發病較遲.如咨詢者父親為Hc患者,母親正常,則咨詢者獲得Hc基因的概率為1/2,未獲得此基因的概率亦為1/2.這種從親代是否患病推算出來的概率稱為前概率(prior probabilty).隨著咨詢者年齡的增長而不出現癥狀,表明他實際上獲得Hc原概率日益減少,而未獲得Hc基因的概率則越來越大。據統計，本病于30歲前發病者約占1／3。咨詢者為30歲時，如果他攜帶有Hc基因，他尚有2／3的機會發病，而如果他未攜帶此基因將不會發病，這種概率稱為條件概率（conditional probability）。此咨詢者患Hc的總概率或后概率（posterior probability）可計算如表12－1。
　　從表12－1可以看出：由于咨詢者30歲仍未表現癥狀，故他是Hc患者的風險由50％降至40％，如果他40歲仍未發病，他患Hc的風險還會降低。
　　
表12－1 慢性進行性舞蹈病患者兒子為30歲時為攜帶者的概率
 獲得Hc基因的概率 未獲得Hc基因的概率
前概率 1／2 1／2
條件概率（30歲時） 1-0.33=0.67 1
合并概率 1/20.67=0.33 1/2 1＝0.5
后概率 0.33/0.33+0.50=0.40 0.50/0.33+0.50=0.60
Hc攜帶者風險 0.40 　

　　2)外顯不完全：在顯性遺傳病中，如有外顯不全的情況（即外顯率低于100％），此時，子女患病概率為1／2K（K為外顯率）。例如視網膜母細胞瘤的遺傳型是常染色體顯性遺傳，其外顯率70％，按公式計，生育患兒的概率為1／20.70＝0.35 (35%);攜帶者（這里指攜帶者性基因而未表現病癥的個體）的概率為1／2（1－K），即0.15(15%)。又例如父親為患者，女兒外表正常，假設此基因的外顯率為90％，試問女兒的下一代患病風險有多大？，此時有幾種可能：
　　
　　女兒未攜帶此基因，前概率為1／2；女兒攜帶此基因但未表現，則其合并概率為：1／2（前概率）1／10（條件概率）＝1／20 她作為一個攜帶者的總概率（后概率）為：
　　
　　1/2/（1/20+1/2）=1/11
　　
　　即此女兒為攜帶者的概率只有1／11，而她的第一個子女的患病風險為：
　　
　　1／111／29／10＝9／220，即約4％
　　
　?。?）常染色體隱性遺傳：按一般孟德爾定律計算再發風險，即1／4。如生育一個以上患兒再發風險仍為1／4。但有時要作具體分析。例如：
　　
　　1）一對表兄妹擬結婚，而他們的親屬中有一種常染色體 隱性遺傳病患者，如系譜圖12－1：Ⅲ3為患者，Ⅲ2外表正常，故有2／3有機會為雜合子，Ⅱ1和Ⅲ1為攜帶者的概率分別為1／2和1／4。Ⅲ1和Ⅲ2結婚生育第一胎為患兒的概率為1／41／42／3＝1／24。若表兄妹結婚準確性中未發現有某種常染色體隱性遺傳病患者，則所生子女患病風險根據該病在人群中的發病率和近婚系數推算。
　　
　　2）雙方為某種常染色體隱性遺傳病患者，結婚后出生子女患該病的風險如何？按孟德爾分離律，他們的子女將全部為患者。但事實上并非如此。據一項觀察，6對聾啞夫婦結婚，他們中僅一對為全部子女聾啞。這是由于疾病的遺傳異質性造成，使表型相同的患者，由于存在不同的基因型，所以他們的后代可以是不同基因的雙重雜合子，不表現癥狀。
　　
　?。?）X連鎖隱性遺傳：按孟德爾分離律，男性患者（半合子），全部女兒為雜合子；若女性為雜合子，則子女中攜帶此基因的概率各為1／2，但男性若獲得此基因（半合子）則可發病，女性為攜帶者。某些常見X連鎖遺傳病，女性雜合子不易測出，有時出現男方患病，兒子也罹患的情況（母親為未測出的雜合子）。如果女性雜合子完全不能檢測或測出機會很少時，可用Bayes定律來推測，例如圖12－2是一例假肥大型肌營養不良（DMD）的系譜。從Ⅱ1為患者、Ⅱ2為肯定攜帶者（已生育一個患兒Ⅲ1）來分析，Ⅰ2是雜合子無疑。問題是Ⅱ3是否雜合子攜帶者？由于Ⅰ2是雜合子，故Ⅱ3是攜帶者的前概率是1／2，她不是攜帶者的前概率也是1／2。她已生了3個兒子都正常，如果她是攜帶者，而個兒子正常，則條件概率為（1／2）3＝1／8；如果她不是攜帶者，3個兒子正常，則條件概率為1。這樣Ⅲ3是攜帶者的后概率為：
　　
　　1/16/（1/16+1/2）=1/9
　　
　　即由于Ⅲ3已生育了3個正常男孩，她是攜帶者的概率由1／2降至1／9，而不是攜帶者的可能性是8／9。

咨詢的種類和目的

　　根據大量遺傳咨詢過程中提出的各類問題可將遺傳咨詢分為下列幾類：

　　1．婚前咨詢 婚前咨詢一般提出的問題是：①因為男女雙方或一方，或親屬中有遺傳病患者的困擾，擔心婚后是否會出生同樣的遺傳病患兒前來咨詢；②男女雙方有一定的親屬關系，咨詢他倆應否（或能否）結婚，如果結婚后果是否很嚴重？③雙方中一方患有某種疾病，但不知是否遺傳病，可否結婚，傳給后代的機會如何？要求指導。
　　
　　對于第一個問題，在明確了遺傳病的診斷后，可就再發風險作出估計，并告知目前作出產前診斷的可能性；對于近親結婚，應我國婚姻法有關“直屬血親及在三代以內的旁系血親禁止結婚”的規定,耐心解釋此項規定的科學依據，勸阻在禁止范圍內的近親結婚；對于第三個問題，是盡力幫助患者用出正確診斷。
　　
　　2．生育咨詢 生育咨詢是已婚男女在孕期或孕后前來進行咨詢，一般提出的問題如下：①夫妻雙方之一或親屬中有某種遺傳病患者，他們生育該患兒的機會有多大？如何防止？這類問題可按婚前咨詢的同類問題處理，②咨詢者曾生育過智能低下或殘疾兒，或患兒因病早亡，詢問再生育會否出現同樣情況？③女方為習慣性流產者，是否可再生育？如何防治？④結婚多年不孕，是否有遺傳因素？⑤婦女孕期患過病、服過某些藥物、接觸過化學毒物或在有放射線污染的崗位上工作過，是否會影響胎兒健康？這類問題如何回答將在后面的例子中說明。
　　
　　3．一般咨詢 一般咨詢是針對遺傳學中一般問題進行咨詢，例如，①本人或親屬所患疾病是否遺傳??？②性別畸形能否結婚？能否生育？如何處理？③已知患者有某種遺傳病能否治療？④疑對方有婚外情，對所生子女有懷疑，要求做親子鑒定，等等。
　　
　　4．行政部門咨詢 衛生行政部門或計劃生育部門制定有關優生政策時常征詢從事醫學遺傳工作者的意見，例如：對某些優生法規、條件的制訂是否合理；某地區常見遺傳病的控制有何對策？某些遺傳病的調查應如何進行？甚至委托某些遺傳咨詢門診開展是否容許生育或生第二胎的鑒定等。
　　
　　在正確回答上述四類遺傳咨詢中提出的問題，要求咨詢醫生能靈活運用所學到的遺傳學和臨床知識，有針對性地去逐個解決。在許多情況下還需要向?？漆t生或遺傳學工作者請教，對不熟習的疾病翻閱有關參考書及有關資料作下次咨詢的準備是必不可少的，因為有許多遺傳病是咨詢醫生前所未見的，要明確診斷非常困難，有時甚至是不可能的，特別在缺乏先證者（已夭折）的情況下更是如此。所以要求咨詢醫生一定要有實事求是的科學態度，向咨詢者講清，求得咨詢者的理解和合作。

遺傳咨詢的病例舉例

　　本節舉出一些遺傳咨詢中的常見實例加以分析。
　　
　　例1 某婦女曾生育過一先天愚型患兒，現再次妊娠，懼怕再生同病患兒前來咨詢。
　　
　　對此病人需先核實患兒核型是否21三體性。如果證實核型為47，XX（XY），＋21，則其再發風險為1／650～1／1000。如果此婦女已32歲則再發風險會增加至1／1000（即6倍到10倍）。又如發現母親為易位型攜帶者，則風險率大大增高，此時應囑該婦女作絨毛、羊水細胞的產前細胞遺傳學診斷。
　　
　　例2 某男性，38歲，兩次結婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2個月左右流產，故離婚，與第二妻婚后，女方受孕次亦均在3個月內流產，要求明確流產原因及是否能再妊娠。
　　
　　本例顯然是男方問題，特別是因為在詢問病史中得知其第一妻與其離異后再婚生育正常。在3個月內自然流者50％的病因是由于染色體異常，特別是男方原因引起的更是如此，故首先檢查了男女雙方核型。女方核型正常，男主有13號染色體間的平衡易位t(13q;13q)。這類完全的羅氏易位攜帶者有5種：t(13q;13q)；t(14q;14q)；t(15q;15q)；t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于這類易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，這時應勸男方作絕育術，如雙方同意可進行人工授精領養。如果是非同源羅氏平衡易位，如t(13q;13q)等，則仍有3／4的機會生產畸形兒、流產或生育同樣的攜帶者，危害后代極大，也應勸阻再次妊娠。
　　
　　例3 一對新婚夫婦，由于女方的弟弟患有苯酮尿癥（PKU），害怕今后會生育PKU患兒前來咨詢。
　　
　　此例應首先證實女方弟弟是否確為PKU患者，因高苯丙氨酸血癥伴尿中苯丙氨酸旁路代謝產物增多有高度異質性，至少有8種類型，故先要確診其為經典的苯丙氨酸羥化酶缺乏的PKU。如果證實，則其父母應為雜合子攜帶者。這對夫婦女方為攜帶者的概率為2／3，男方為攜帶者的概率可從我國PKU人群發病率計出。根據國內11省、市新生兒篩查資料，PKU發病率為1：16500，由此算出基因頻率約為0.0078，攜帶者的頻率為1／65（2pq），故生育患兒風險為1／65×2／3×1／4＝1／390，風險率不高。如果風險率高者，比如一對夫婦已生育過1例PKU患兒要求再次妊娠時，風險率則高達1／4。此時，一方面應向求診者說明再次生育患兒的危險性；同時也可告知目前我國已能應用聚合酶鏈反應（PCR）結合寡核苷酸探針技術對我國已發現的11種PKU點突變(約占70％病例)進行產前診斷，提供咨詢者選擇。
　　
　　例4 一對夫婦生了一個嚴重先天性聾啞患兒，此患兒呈單純聾啞而無其他異常表現，他們前來咨詢如果再生育出現聾啞兒的機會。
　　
　　聾啞是非常復雜的癥候群，有遺傳性的，也有環境因素引起的；有先天性的，也有遲發的；有單純性的，也有合并其他畸形的；有完全性的。也有不完全性的。所以對待這種情況，請耳鼻喉科專家會診明確初步診斷是明智的。據估計耳聾發病率約為0.1%，與遺傳病因素有關的病因達127種以上，有高度的遺傳異質性。先天性耳聾屬常染色體隱性遺傳者占75％左右，常染色體顯性遺傳者占3％，其他原因不明者中相當一部分為多基因遺傳，占20％，X連鎖遺傳者罕見（2％以下）。在確定上述遺傳因素前還要仔細排除環境因素，諸如風疹、核黃疸、腦膜炎等。對嚴重性耳聾再發風險的估計可以根據Stevenson等的經驗風險率（empiric risk rate）來判斷（表12－2）。
　　
　　有了表12－2列出的數字，還應考慮咨詢者的實際情況。例如父母正常又非近親結婚，生育一例患兒，按表12－2再發風險為1／6，但如果生育了3個正常小孩，則再發風險可低于1／6。本例父母正常又非近親結婚，故再發風險應估計為1／6。當然，如果患兒伴有其他癥狀，就應力求作出疾病或某種綜合征的較為準確的診斷，再作再發風險的估計。
　　
　　表12－2 同胞或子女患先天性耳聾的風險
親屬情況 風險
父母近親結婚 同胞1／4
2人以上耳聾父母，散發病例 同胞1／4
非近親結婚父母，散發病例 同胞1／6
父母一方耳聾，散發病例耳聾 子女1／30
父母一方耳聾，伴有親屬耳聾 子女1／10
父母雙方耳聾，伴一子女耳聾 同胞1／2.5
父母雙方耳聾，一方親屬耳聾 子女1／7
父母雙方耳聾，伴有親屬耳聾 子女1／3

　　聾啞患者由于難覓對象經常與聾啞人結婚，如果大部分為常染色體隱性遺傳來估計，他們的子女應全部為聾啞患者，但實際調查結果約70％子女不發病，這是由于大多數父母攜帶者的是非等位隱性基因，因而出現雙重雜合子而不發病的現象，因此對于父母聾啞的咨詢應是謹慎的。盡管如此，他們生育聾啞子女的風險仍高達30％，故應囑絕育為好（參閱第四章）。

　　例5 一對夫婦因生育了一個智力低下（mental retardation,MR）的患兒前來就診，咨詢能否治療？如再生育是否會出現同樣情況？

　　本例是醫生經常見到并十分棘手的問題，臨床診斷常為“大腦發育不全”而無病因診斷。由于導致智力低下的原因非常多，而且許多原因又難以鑒別，所以比較合理的方法是抓住那些主要原因，以圖得出初步印象。這些原因有下列幾方面：

　?。?）染色體?。喝旧w病中，21三體性是引起智力低下最常見的原因，占MR的10％左右。列第二位的是脆性X綜合征。因此對智力低下的患兒作染色體檢查是必要的。

　?。?）單基因?。撼Ｈ旧撅@性遺傳（AK）的智力低下較少見，而常染色體隱性遺傳（AR）的則較多見，如苯酮尿癥、半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥、溶酶體貯積癥（尤其是粘多糖?。?、小頭畸形等。這類疾病約占MR的5％左右。X連鎖隱性遺傳病引起智力低下者首推G6PD缺乏癥，導致新生兒黃疸誘發核黃疸，但在長江以北地區少見。

　?。?）多基因?。哼@類疾病占MR 的15％－20％，但往往表現為輕至中度智力低下，雙親智商偏低。

　?。?）環境因素：包括產傷、新生兒窒息缺氧、風疹、巨細胞病毒、致畸藥物或毒物、宮內生長遲緩等。

　　所以對智力低下兒求咨詢時，應先了解病史、生產史、家族史及檢測智商（或根據自理生活能力、語言能力或學習成績作智力初步判斷）了解智力低下的程度，盡可能排除環境因素，最后根據伴發癥狀或體征作出擬診。伴有形態學異常者必須作染色體檢查。疑患遺傳性代謝病者應做相應的生化學或分子遺傳診斷。如果仍然找不出原因，就可能為多基因智力低下或其它未知病因。

　　咨詢者最關心的是治療問題，對于一些查明原因的代謝病如苯酮尿癥、半乳糖血癥、家族性甲狀腺腫，可早期進行預防性治療.,“禁其所忌”效果很好。其次，咨詢者關心的是再生育問題，應告知防治MR應首先著眼于圍產期保健，特別是避免產傷、新生兒窒息、缺氧等情況；對父母中有G6PD缺乏者應及早查臍血，如發現嬰兒G6PD缺乏應采取措施防止核黃疸出現；對染色體異常者，如要再生育則必須作產前細胞學診斷。

　　應該承認并向咨詢講清，目前大多數智力低下兒尚無有效的藥物，故應對智商高低不同者分別加以處理：智商在50－70者可訓練做簡單性技術工作或進弱智學校；智商在35－49者只能自理生活；智商在35以下者，則只能由他人照顧和監護。至于再次生育的再發風險依不同疾病而定。如考慮為多基因遺傳的，再發風險＜50％，如已生育2個智力低下患兒則再發風險增至10％，患兒二級親屬再發風險約為1％

　　例6 一女性，22歲，由于本人無月經，外生殖器發育異常，前來求診，咨詢是否可結婚，婚后有無生育。

　　體檢中發現該女性陰蒂肥大，呈龜頭狀，陰道末端與尿道同一開口，第二性征呈女性，乳房發育，腋毛與陰毛均呈女性分布，子宮、輸卵管及卵巢可捫及。由于外生殖器特點及無月經應考慮兩性畸形的可能性，此時作染色體檢查是必要的。因為兩性畸形分布真性與假性兩類：真性具有兩種性別表型，既有睪丸又有卵巢，核型多為46，XY／46，XX嵌合體，而男性假兩性畸形，即睪丸女性化綜合征，核型為46，XY，具有女性性征（參閱第75頁）。本例核型檢查結果為46，XX／46，XY，結合臨床表現診斷為真性兩性畸形。這類問題的處理宜極慎重，要充分考慮其性腺及外生殖器發育情況、年齡、社會性轉化。在剖腹探查后發現左側為卵睪，由于卵睪有可能惡性變，故建議切除，手術將陰道和尿道分開并做陰道成形術，這樣婚后有正常性生活，并有可能妊娠。

　　例7G 一位婦女，有一健康女孩已4歲，最近生育第二胎為男孩，于出生4天后出現嚴重新生兒溶血性黃疸，抽搐死亡，前來咨詢原因及今后能否再生育健康男孩。

　　這種情況應考慮三種可能性：

　?。?）Rh血型不符合：這種情況在我國不多見，因我國人群中Rh陰性血型僅占1％－3％。為排除Rh血型不符合可作母親Rh血型檢查，如母親為Rh陽性，則可排除。

　?。?）ABO血型不符合：例如母親為O型血，父親為A型、B型或AB型，導致胎兒為A型或B型。母親的抗A或抗B抗體通過胎盤進入胎血可發生免疫性溶血反應致核黃疸，可致命或導致智力低下，這種情況在我國比較常見，北方約半數新生兒黃疸是由此引起。但僅查出母子ABO血型不合還不能確診，尚需檢查新生兒血中否有抗A或抗B抗體，母血中抗A或抗B和抗體滴度也應相當高。ABO血型不合導致溶血一般較輕，引起核黃疸致死者較少見。

　?。?）G6PD缺乏癥：這是我國南方新生兒溶血性黃疸最常見的原因，據統計占這類黃疸病例的1／2左右。

　　本例除應查證父母新生兒ABO、Rh血型外，應查母親血G6PD活性。盡管第二胎男孩已故，仍應多考慮為G6PD缺乏癥致死。應囑咨詢者如再生育時應留臍血作G6PD活性檢查。如證實嬰兒為G6PD缺乏，則應在黃疸出現前或早期服用苯巴比妥鈉，并及時用光線療法阻止黃疸發展，必要時換血以挽救患兒生命。

　　例8 一婦女在婚后才得知丈夫患有癲癇病，擔心下代會出現癲癇病患兒，特來咨詢。

　　癲癇原因極為復雜，可以由環境因素（如產傷、腦外傷、感染等后遺癥）引起，也可由遺傳因素所致。如果經神經科醫生會診后診斷為原發性癲癇者，則應詳細了解患者家族史。若系譜分析認為常染色體顯性遺傳，則這對夫婦生育患兒風險達50％，應勸其不要生育，或用人工授精或領養代替。如不符合孟德爾遺傳方式則可能為多基因遺傳（大多數情況下如此），此時可參考表12－3列出的經驗風險概率回答咨詢者。

原發性全身性癲癇的遺傳風險
患者 臨床癲癇 腦電圖異常
單卵雙生 85％ 90％
雙卵雙生 4％ 30％－50％
同胞 2％ 10％
雙親之一 5％ 　
2個同胞 約8％ 　
雙親之一和1個同胞 約10％ 　
雙親罹患 約15％ 

　　例9一對夫婦曾生育過一個無腦兒，擬再生育，前來咨詢是否會再生育先天性畸形兒。

　　單純性無腦兒（不伴其他畸形）屬多基因遺傳病，其發病率在我國北方較高，與其他開放性神經管畸形一起統計可達1％以上，南方較少。其再發風險（包括其他開放性神經管缺損）為5％左右。如在其他親屬中有神經管缺損，則再發風險按表12－4的經驗風險概率估計。

無腦兒及脊柱裂的再發風險
患者 風險率（％）
一個同胞 5
兩個同胞 12
一個二級親屬 2
一個三級親屬 1
雙親之一 4

　　一般性的再發風險估計不會使咨詢者滿意，應告訴咨詢者本病產前診斷的可行性及可靠性，以解除其精神壓力。

　　例10 一孕婦，10多年來一直在某化工廠工作，擔心其將出生小孩會出現畸形，前來咨詢。

　　人們往往因妊娠期接觸過化學毒物，服用過某些藥物，有病毒感染史或有從事與電離輻射有關工作的歷史前來咨詢，這是一類非常難以回答的問題。因為這些有害化學物質或射線的種類、劑量、接觸及時間長短等都難以或無法估測。一般而言，已肯定能致畸的藥物有：抗麻風藥（如反應停）、抗凝血藥（如新雙香豆素）、酒精、抗癌藥（氨基蝶啶等）、抗精神病藥（如鋰化合物）、抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。至于其他工業化學制品、激素類致畸效應尚未確定。感染如風診、巨細胞病毒、肝炎病毒、弓形體、梅毒都有可能引起畸胎。至于輻射則可有致突變或致染色體畸變效應。遇到這類咨詢時，弄清下列問題對處理會有所助益。

　?。?）接觸的是哪種有害物質？接觸時間長短？接觸程度（密切接觸或一般接觸）？

　?。?）妊娠的哪個時期接觸過？因為妊娠的20－60天是高度敏感期，胎兒易受累，但2個月后胎兒敏感性迅速降低。

　　以上總是在大多數情況下是難以弄清的，即使咨詢者能比較準確的回答您的問題，比如說，她在妊娠的4－5周患過風診，今后她生育的小孩是否一定會出現先天畸形，亦甚難估計。故遇到這類問題只能根據以下原則處理：

　?。?）如果服用或接觸是不是以上已知的化合物或藥物，也無上述已知能致畸病毒的感染（可由病原體的基因診斷而獲得一定信息），接觸射線也不是長期（特別是性腺），即使接觸也不是胎兒的敏感期，這時可向咨詢者講明致畸可能性甚小的道理，消除其畏怯心理。

　?。?）咨詢者應脫離有害物質接觸，如暫時或永久調換工種，或調換單位。

　?。?）若為射線接觸，可作外周血染色體檢查、姐妹染色體交換率（SCE）測定或微核試驗，以期獲得是否照射過量的證據。

　?。?）到妊娠14－24周作B超檢查，可以發現胎兒外表畸形，甚至腸道或先天性心臟畸形。

　　本例可按上述原則處理。

遺傳病的預防

　　遺傳病的預防主要注意下面幾個環節：環境保護、遺傳攜帶者的檢出、遺傳咨詢、婚姻指導及選擇性流產以及癥狀出現前的預防。

一、環境保護

　　隨著工農業生產的發展，環境污染與日俱增。大量廢水、廢氣、廢渣正嚴重威脅著人類健康，并已造成一定危害，因為環境污染不僅會直接引起一些嚴重的疾?。ㄈ缟?、鉛和汞中毒及其它職業?。?，而且會造成人類的遺傳物質的損害而影響下一代，造成嚴重后果。

　　環境污染對人類遺傳的危害主要有下述幾個方面：

1．誘發基因突變 能誘發基因突變的因素稱誘變因素或誘變劑（mutagen）。除了電離輻射有強烈的誘變作用以外，食品工業中用以熏肉、熏魚的著色劑、亞硝酸鹽以及用于生產洗衣粉的乙烯亞胺類物質、農藥中的除草劑，殺蟲的砷制劑等都是一些誘變劑。

2．誘發染色體畸變 可誘發染色體畸變的物質稱染色體斷裂劑（clastogen）。如上述的乙烯亞胺；藥物中的烷化劑如氮芥、環磷酰胺等，核酸類化合物如阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶等；抗葉酸劑如氨甲蝶呤；抗生素如絲裂霉素C、放線菌素D、柔毛霉素；中樞神經系統藥物如氯丙嗪、眠爾通等；食品中的佐劑如咖啡因、可可堿等都是染色體斷裂劑。一些生物因素如病毒感染也可引起染色體畸變，應該特別注意的是電離輻射除有誘變作用以外，也是強烈的誘發染色體畸變的因素。

3．誘發先天畸形 作用于發育中個體體細胞能產生畸形的物質稱為致畸因子或致畸劑（teratogen）。致畸因子雖已提出過很多，但有足夠證據而公認的致畸因子并不多，現列于表11-1。

　　一般在胚胎發育的第20-60天是對致畸因子的高度敏感期，此期應特別注意避免與上述因子接觸。

　　綜上所述，環境污染造成的公害影響是嚴重而深遠的。因此，做好“三廢”的妥善處理，避免超劑量接觸電離輻射、誘變劑和致畸劑，宣傳戒煙戒灑（已證明酒精和尼古丁對生殖細胞有損傷作用），對各種新化學產品在出廠前進行嚴格的誘變作用檢測，并對其使用進行必要的限制，這種綜合的“環境保護”措施，對防止可能造成造成的遺傳損傷是十分重要的。

表11-1 較公認的致畸因子及其對人體發育的影響
類別 致畸因子 所致畸形
病毒 風疹病毒 巨細胞病毒 先天性心臟病，白內障，耳聾 智力低下
電離輻射 　 小頭畸形
藥物 反應揨 氨甲喋呤 孕酮 酒精 抗驚厥藥 無肢癥或海豹畸形 各種軀體畸形，包括顱發育不全，頭發上卷，寬鼻梁，低位耳 女胎男性化 生長遲緩，智力低下，小頭畸形，短眼裂 軀體和智力發育遲緩，眼距寬，低位耳，指甲或指骨發育不良

二、遺傳攜帶者的檢出

　　遺傳攜帶者（genetic carrier）是指表型正常，但帶有致病遺傳物質的個體。一般包括：

　?、匐[生遺傳雜合子；②顯性遺傳病的未顯者；③表型尚正常的遲發外顯者；④染色體平衡易位的個體。

　　遺傳攜帶者的檢出對遺傳病的預防具有積極的意義。因為人群中，雖然許多隱性遺傳病的發病率不高，但雜合子的比例卻相當高。例如苯酮尿癥的純合子在人群中如為1：1000，攜帶者（雜合子）的頻率為2：50，為純合子頻率的200倍。對發病率很低的遺傳病，一般不做雜合子的群體篩查，僅對患者親屬及其對象進行篩查，也可以收到良好效果。對發病率高的遺傳病，普查攜帶者效果顯著。例如我國南方各省的α及β地中海貧血的發病率特別高（共占人群8%-12%，有的省或地區更高），因此檢出雙方同為α或同為β地貧雜合子的機會很多，這時，進行婚姻及生育指導，配合產前診斷，就可以從第一胎起防止重型患兒出生，從而收到巨大的社會效益和經濟效益，不僅降低了本病的發病率，而且防止了不良基因在群體中播散。

　　染色體平衡易位攜帶者生育死胎及染色體病患兒的機會很大（參閱第二章），因此，對染色體平衡易位的親屬進行檢查十分重要。

　　隱性致病基因雜合子檢出方法的理論根據是基因的劑量效應，即基因產物的劑量，雜合子介于純合子與正常個體之間，約為正常個體的半量，但因機體內外環境各種因素對基因表達的影響，以及檢測方法的不同（直接測定基因產物或測定基因間接產物），使測定值在正常與雜合子之間，雜合子與純合子之間發生重疊，造成判斷的困難。

　　雜合子攜帶者的檢測方法大致可分為：臨床水平、細胞水平、酶和蛋白質水平及分子水平。從臨床水平，一般只能提供線索，不能準確檢出，故已基本棄用。細胞水平主要是染色體檢查，多用于平衡易位攜帶者的檢出。酶和蛋白質水平的測定（包括代謝中間產物的測定），目前對于一些分子代謝病雜合子檢測尚有一定的意義，但正逐漸被基因水平的方法所取代。即隨著分子遺傳學的發展，可以從分子水平即利用DNA或RNA分析技術直接檢出雜合子，而且準確，特別是對一些致病基因的性質和異?；虍a物還不清楚的遺傳病，或用一般生化方法不能準確檢測的遺傳病，例如慢性進行舞蹈病、甲型和乙型血友病、DMD、苯酮尿癥等；最后，對一些遲發外顯攜帶者還可作癥狀前診斷，因而有可能采取早期預防性措施，如成人多囊腎病等（參閱第十三章）。目前，用基因分析檢測雜合子的方法日益增多，并逐步向簡化、快速、準確的方向發展，以求擴大到高危人群的篩查。

三、新生兒篩查

　　新生兒篩查（neonatal screening）是出生后預防和治療某些遺傳病的有效方法。一般采取臍血或足跟血的紙片進行。選擇的病種應考慮下列條件：①發病率較高；②有致死、致殘、致愚的嚴重后果；③有較準確而實用的篩查方法；④篩出的疾病有辦法防治；⑤符合經濟效益。

　　有些國家已將此項措施列入優生的常規檢查，篩查的病種達12種。我國這項工作剛起步。某些地區在進行，列入篩查的疾病有PKU、家族性甲狀腺腫、G6PD缺乏癥（南方）。對檢出的患兒進行了預防性治療，都取得了滿意的效果。

四、遺傳咨詢

　　遺傳咨詢、產前診斷和選擇性流產被認為目前預防遺傳病患兒出生的主要手段。由于遺傳咨詢是臨床醫生經常遇到的問題，故本書第十二章進行闡述，以引起重視。

五、婚姻指導及生育指導

　　對遺傳病患者及其親屬進行婚姻指導及生育指導，必要時選擇結扎手術或終止妊娠，可防止患兒出生，減少群體中相應的致病基因。

1．婚姻指導 常染色體顯性遺傳病能致死、致殘、致愚者，其下代患病風險達50%，不宜結婚是顯而易見的。隱性遺傳病雜合子間的婚配，是生育重型遺傳病患兒的最主要來源，因此必須勸阻兩個雜合子間的結婚。在尚無條件進行雜合子檢測時，則應盡量避免近親結婚，因為一種致病基因在親屬中的頻率大大高于一般人群，故近親結婚雙方遺傳病雜合子的機會大增。例如苯酮尿癥群體中的雜合子頻率為1：/50，則非近親婚配出生純合子患兒的概率為1/50×1／50×1／4＝1／10000，如為表兄妹結婚則出生患兒的概率為1／50×1／8×1／4＝1／600，則非近親婚配者相差約6倍。發病率越低的隱性遺傳病近親結婚生育患兒的比率較非近親結婚者越高。據世界衛生組織調查，非近親婚配嬰兒死亡率為24‰，而近親婚配為81‰，約高3倍多。因此，我國婚姻法第二章第6條規定“血緣親屬及第三代以內的旁系親屬間不能結婚”，這是符合優生原則的。

2．生育指導 對已婚的在優生法規中指定的遺傳病患者，以及明確雙方為同一隱性遺傳病的攜帶者而又不能進行產前診斷時，最好動員一方進行絕育，如果母親已懷孕則應進行產前診斷（參閱第十三章），確定胎兒的性別和疾病情況，進行選擇性流產（selective abortion）。例如已知孕婦為甲型血友病攜帶者，女胎表型應為正常（其中50%為雜合子），但男胎是患兒的概率為50%。在無條件確定胎兒是否患兒時，最好仍進行男胎流產。隨著產前診斷方法不斷改進，選擇性流產的針對性將日益增強。

六、癥狀出現前預防

　　有些遺傳病常需在一定條件下才發病，例如家族性結腸息肉，在中年以前常無不適，但到40-50歲，則易發生癌變；大多數紅細胞G6PD缺乏癥患者在服用抗瘧藥、解熱止痛劑或進食蠶豆等之后才發生溶血。對諸如此類的遺傳病，若能在其典型癥狀出現之前盡早診斷，及時采取預防措施，則?？墒够颊呓K生保持表型正常。

　　對發病率高、危害性大的遺傳病進行群體普查（population screening）是癥狀出現前預防的重要手段。普查可以是全民性的，也可以是選擇性的。前者適用于基因頻率高的疾病，如紅細胞G6PD缺乏癥、地中海貧血、家族性甲狀腺功能低下等。例如廣東省蠶豆病研究協作組曾在興寧縣2個公社（鄉）普查38000余人，查出G6PD缺乏者2000余人，于是把蠶豆病預防對象集中在這小部分人，收到了良好的效果。選擇性普查常采用多種有關疾病聯合進行檢測，稱為多病性普查技術（multidisease screening technique）。這種普查多在新生兒中進行。

　　出生前預防是癥狀出現前預防的新進展，例如有人給臨產前的孕婦服小量苯巴比妥以防新生兒高膽紅素血癥；給妊娠后期的母親服維生素B2，防止隱性遺傳型癲癇；對妊娠凌半乳糖血癥患兒的孕婦禁食含有乳糖的食品，11例患兒中10例未出現半乳糖血癥癥狀。